Una dieta rica en grasas es uno de los principales factores de riesgo de cáncer de hígado. Los resultados de una nueva investigación del MIT arrojan luz sobre el porqué de esta situación y demuestran que una dieta rica en grasas puede alterar fundamentalmente las células hepáticas, aumentando la probabilidad de que se desarrolle un cáncer.
Cómo una dieta rica en grasas provoca la alteración de las células hepáticas
Los investigadores descubrieron que las células hepáticas maduras, conocidas como hepatocitos, sufren un cambio significativo cuando el hígado se expone repetidamente a una dieta rica en grasas. Los hepatocitos son las células principales del hígado y constituyen la mayor parte de su tejido. Realizan tareas metabólicas centrales procesando y almacenando azúcares, grasas y proteínas, por ejemplo glucosa en forma de glucógeno. También desempeñan un papel clave en la desintoxicación del organismo, descomponiendo el alcohol, las drogas y otras sustancias nocivas o convirtiéndolas en formas excretables. Los hepatocitos también producen proteínas importantes para la sangre, como la albúmina y los factores de coagulación, y forman la bilis, necesaria para la digestión de las grasas. También almacenan vitaminas y oligoelementos.
En lugar de seguir estando totalmente especializadas, estas células se transforman en un estado más primitivo, similar al de las células madre. Esta transformación les permite soportar mejor el estrés provocado por el exceso de grasa, pero también aumenta su susceptibilidad al cáncer con el paso del tiempo. “Cuando las células se enfrentan repetidamente a un factor estresante como una dieta rica en grasas, responden con acciones que les ayudan a sobrevivir, pero con el riesgo de aumentar su susceptibilidad al desarrollo de tumores”, afirma Alex K. Shalek, director del Instituto de Ingeniería y Ciencias Médicas (IMES), catedrático J. W. Kieckhefer en el IMES y en el Departamento de Química, y miembro del Instituto Koch de Investigación Integrativa del Cáncer del MIT, el Instituto Ragon del MGH, el MIT y Harvard, y el Instituto Broad del MIT y Harvard.
El equipo también identificó varios factores de transcripción que parecen regular este cambio celular. En última instancia, estos factores podrían servir de diana para fármacos destinados a reducir el riesgo de formación de tumores en personas especialmente susceptibles. Shalek, Ömer Yilmaz, profesor asociado de Biología en el MIT y miembro del Instituto Koch, y Wolfram Goessling, codirector del Programa Harvard-MIT de Ciencias de la Salud y Tecnología, son los autores principales del estudio, publicado en Cell. Constantine Tzouanas, estudiante de doctorado del MIT, Jessica Shay, antigua becaria postdoctoral del MIT, y Marc Sherman, becario postdoctoral del Massachusetts General Brigham, son los coautores del trabajo.
Cáncer de hígado en casi todos los ratones
Una dieta rica en grasas puede provocar inflamación y acumulación de grasa en el hígado, dando lugar a una enfermedad conocida como hepatopatía esteatósica. Se trata de una enfermedad en la que la grasa se acumula en las células hepáticas. Coloquialmente, se conoce como hígado graso. Esta enfermedad también puede estar causada por factores de estrés metabólico a largo plazo, como el consumo excesivo de alcohol, y puede provocar cirrosis hepática, insuficiencia hepática y, en última instancia, cáncer.
En este estudio, los investigadores querían entender cómo responden las células hepáticas a nivel molecular cuando se exponen a una dieta rica en grasas, centrándose en qué genes se vuelven más o menos activos durante un estrés prolongado. Para investigar este proceso, el equipo alimentó a ratones con una dieta rica en grasas y analizó las células hepáticas en etapas clave del desarrollo de la enfermedad mediante secuenciación de ARN unicelular. Este método les permitió rastrear los cambios en la actividad génica a medida que los animales pasaban de la inflamación hepática a la lesión tisular y al cáncer.
Al principio, los hepatocitos empezaron a activar genes que ayudaban a las células a sobrevivir en condiciones adversas. Entre ellos había genes que reducían la probabilidad de muerte celular programada y fomentaban el crecimiento celular. Al mismo tiempo, los genes esenciales para el funcionamiento normal del hígado, incluidos los implicados en el metabolismo y la secreción de proteínas, se desactivaron gradualmente. “Esto parece realmente una compensación, en la que lo que es bueno para la supervivencia de la célula individual en un entorno estresante tiene prioridad sobre lo que debería estar haciendo todo el tejido”, dijo Tzouanas. Algunos de estos cambios genéticos se produjeron con rapidez, mientras que otros se desarrollaron más lentamente. La disminución de la producción de enzimas metabólicas, por ejemplo, se produjo a lo largo de un periodo de tiempo más prolongado. Al final del estudio, casi todos los ratones alimentados con una dieta rica en grasas habían desarrollado cáncer de hígado.
Por qué las células hepáticas inmaduras favorecen el desarrollo del cáncer
Los investigadores descubrieron que las células hepáticas que se encuentran en un estado menos maduro tienen más probabilidades de convertirse en cancerosas si se produce posteriormente una mutación perjudicial. “Estas células ya han activado los mismos genes que necesitan para volverse cancerosas. Ya se han alejado de su identidad madura, que de otro modo mermaría su capacidad de proliferación”, afirma Tzouanas. “Una vez que una célula capta la mutación incorrecta, realmente despega, y ya tiene ventaja en algunos de estos rasgos distintivos del cáncer”.
El estudio también puso de relieve varios genes que parecen coordinar la vuelta a un estado celular inmaduro. En el curso de la investigación, se aprobó un fármaco dirigido a uno de estos genes (receptor de la hormona tiroidea) para tratar una forma grave de enfermedad hepática esteatósica conocida como fibrosis MASH. Además, un fármaco que activa otra enzima identificada en el estudio (HMGCS2) se está probando actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento de la enfermedad hepática esteatósica. Otra diana prometedora descubierta gracias a la investigación es un factor de transcripción llamado SOX4. Este factor suele estar activo durante el desarrollo fetal y en un número limitado de tejidos adultos (pero no en el hígado), por lo que su activación en las células hepáticas resulta especialmente llamativa.
Hallazgos en enfermedades hepáticas humanas
Una vez identificados estos cambios celulares en ratones, los investigadores estudiaron si se producían patrones similares en seres humanos con enfermedades hepáticas. Analizaron muestras de tejido hepático de pacientes en distintas fases de la enfermedad, incluidas personas que aún no habían desarrollado cáncer. Los resultados reflejaron en gran medida las observaciones en ratones. Con el tiempo, los genes necesarios para el funcionamiento normal del hígado disminuyeron, mientras que los genes asociados a estados de células inmaduras aumentaron. Los investigadores también descubrieron que estos patrones de expresión genética pueden utilizarse para predecir las posibilidades de supervivencia de los pacientes.
Los pacientes que presentaban una mayor expresión de estos genes pro supervivencia celular, que se activan con una dieta rica en grasas, sobrevivían menos tiempo tras el desarrollo de tumores. Y si un paciente tiene una menor expresión de genes que favorecen las funciones normales del hígado, también sobrevive menos tiempo. Mientras que los ratones desarrollaron el cáncer en aproximadamente un año, los investigadores estiman que el mismo proceso en los seres humanos probablemente tiene lugar a lo largo de un periodo de tiempo mucho más largo, posiblemente unos 20 años. El plazo exacto puede variar en función de la dieta y otros factores de riesgo, como el consumo de alcohol y las infecciones víricas, que también pueden hacer que las células hepáticas entren en un estado inmaduro.
¿Puede revertirse el daño nutricional?
El equipo de investigadores se propone ahora investigar si pueden revertirse los cambios celulares provocados por una dieta rica en grasas. En futuros estudios se comprobará si la vuelta a una dieta más sana o el uso de fármacos adelgazantes, como los agonistas del GLP-1 (conducen a una mejora de la sensibilidad a la insulina y a una disminución de los niveles de glucosa y grasa en sangre. Como resultado, entra menos grasa en los hepatocitos y se puede reducir la que ya se ha almacenado. Esto alivia significativamente los hepatocitos) pueden restablecer el comportamiento normal de los hepatocitos. En general, los agonistas del GLP-1 pueden contribuir a acercar a los hepatocitos a su comportamiento funcional normal. Sin embargo, si pueden provocar una regresión completa del daño hepático, sobre todo en la fibrosis avanzada o la cirrosis, sigue siendo objeto de investigación en la actualidad. También se llevarán a cabo nuevas investigaciones para determinar si los factores de transcripción identificados en el estudio podrían servir como dianas farmacológicas eficaces para evitar que el tejido hepático dañado evolucione a cáncer.