Estudios en ratones han demostrado que una hormona producida en el intestino puede enviar señales al cerebro e influir en la cantidad de energía que consume el organismo. Esta hormona, denominada FGF19 (factor 19 de crecimiento de fibroblastos), activa procesos que ayudan al organismo a utilizar más energía, utilizar la grasa almacenada como combustible y mejorar el control del peso y los niveles de azúcar en sangre en animales con sobrepeso.
Los investigadores relacionaron estos efectos con la acción del FGF19 en el hipotálamo, una importante región del cerebro que recibe información del resto del cuerpo y del entorno para coordinar el metabolismo energético. Descubrieron que la señalización del FGF19 en el hipotálamo aumenta la actividad de los adipocitos termogénicos (es decir, las células grasas que queman energía para generar calor). Se trata de células grasas especializadas que ayudan al organismo a generar calor en lugar de almacenar calorías.
Nuevas formas de tratar la obesidad y la diabetes
Basándose en estos hallazgos, los científicos creen que el FGF19 podría servir de inspiración para nuevos fármacos destinados a tratar la obesidad, la diabetes y otras enfermedades metabólicas. La idea es desarrollar compuestos que imiten el comportamiento de sustancias naturales del organismo y que imiten la acción de compuestos endógenos (es decir, producidos por el propio organismo). Esta estrategia es similar a la forma en que actúan algunos de los últimos medicamentos contra la diabetes y la obesidad. Ozempic, por ejemplo, contiene semaglutida, un principio activo que activa los receptores que imitan a la hormona GLP-1. De este modo, envía saciedad al organismo. De este modo, envía señales de saciedad al cerebro y ayuda a los pacientes a sentirse llenos con menos comida.
Según el estudio, el FGF19 hizo algo más que modificar el apetito o el almacenamiento de grasa. La hormona también redujo la inflamación periférica y mejoró la tolerancia al frío de los animales. Sin embargo, cuando los investigadores bloquearon el sistema nervioso simpático, estos beneficios desaparecieron. En otros experimentos, observaron que la exposición al frío aumentaba la expresión de receptores de FGF19 en el hipotálamo. Dado que el hipotálamo es crucial para mantener la temperatura corporal, estos resultados sugieren que el FGF19 puede ayudar al organismo a adaptarse coordinando el equilibrio energético y la termorregulación.
FGF19, termogénesis y control cerebral del equilibrio energético
“El FGF19 ya se ha asociado a una reducción de la ingesta de alimentos. Nuestro trabajo ha aportado nuevos datos al demostrar que también desempeña un papel importante al actuar sobre el hipotálamo y estimular un aumento del gasto energético en el tejido adiposo blanco y marrón. En otras palabras, no sólo controla el apetito, sino que también estimula la termogénesis. Así que, en términos de terapias relacionadas con la obesidad, sería muy útil”, explica la profesora Helena Cristina de Lima Barbosa, del Centro de Investigación en Obesidad y Comorbilidades (OCRC) de la Universidad Estatal de Campinas (UNICAMP).
El OCRC es un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CIDD) de la FAPESP, que también financió el proyecto mediante becas para el doctorando Lucas Zangerolamo, primer autor del estudio, bajo la dirección de Barbosa. El trabajo fue descrito en detalle en un artículo publicado en la revista American Journal of Physiology – Endocrinology and Metabolism, donde fue destacado como el mejor artículo del mes de mayo.
Crisis mundial de obesidad y objetivos sanitarios urgentes
El Atlas Mundial de la Obesidad 2025 advierte de que los objetivos sanitarios mundiales para este año no se cumplirán si se mantienen las tendencias actuales. Estos objetivos incluyen detener el aumento de la diabetes y la obesidad y reducir las muertes prematuras por enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias crónicas y cáncer en un 25% respecto al año de referencia 2010.
El atlas estima que más de mil millones de personas en todo el mundo viven actualmente con obesidad. La obesidad es una afección crónica en la que se acumula una cantidad excesiva de grasa corporal, con el consiguiente deterioro de la salud. Suele estar causada por un desequilibrio a largo plazo entre la ingesta y el gasto de energía, pero en ella influyen muchos factores, como la predisposición genética, la regulación hormonal, el estilo de vida, el estrés psicológico y las condiciones sociales. La obesidad aumenta el riesgo de numerosas enfermedades secundarias, como diabetes de tipo 2, problemas cardiovasculares, ciertos tipos de cáncer y problemas articulares.
Si no se toman medidas eficaces, esta cifra podría ascender a más de 1.500 millones en 2030. La obesidad ya está asociada a cerca de 1,6 millones de muertes prematuras al año por enfermedades no transmisibles. En Brasil, alrededor del 31% de la población es obesa. Además, entre el 40% y el 50% de los adultos no alcanzan los niveles recomendados de actividad física en términos de frecuencia o intensidad.
De dónde procede el FGF19 y cómo actúa
El FGF19, que interviene en el control del metabolismo energético, se produce principalmente en el intestino delgado. En el hígado, regula la producción de ácidos biliares e influye también en la síntesis de glucosa y grasas. Mientras que sus funciones primarias en el hígado han sido ampliamente estudiadas en la literatura científica, sus efectos en el cerebro han recibido mucha menos atención. “En el laboratorio, trabajamos con ácidos biliares, que también son objeto de mi programa de máster, y que regulan la liberación de FGF-19. Nuestros estudios iniciales nos llevaron por este camino”, explicó Zangerolamo a la Agencia FAPESP.
A las ocho semanas de edad, los ratones utilizados en el estudio se dividieron aleatoriamente en dos grupos. A un grupo se le dio una dieta estándar (control) y al otro una dieta rica en grasas para inducir la obesidad. A continuación, los investigadores administraron FGF19 directamente en el cerebro de los animales obesos. Todos los ratones se mantuvieron en condiciones cuidadosamente controladas en cuanto a temperatura, iluminación y acceso al agua.
En el artículo, los científicos informan de que la señalización central de FGF19 mejoró la homeostasis energética. Esto se consiguió aumentando la actividad del sistema nervioso simpático y estimulando la termogénesis en el tejido adiposo, lo que hace que el tejido utilice más energía en forma de calor. “El cerebro desempeña un papel importantísimo en el control de la obesidad del organismo. Activa órdenes al mismo tiempo que recibe información de los tejidos periféricos. Estas órdenes, que parecen utilizar el sistema nervioso simpático, parecen ser una forma interesante de pensar en el gasto energético”, añade Barbosa.
Profundizando en las células cerebrales y los receptores FGF19
Para comprender mejor qué células cerebrales responden al FGF19, los autores recopilaron y analizaron datos públicos de scRNA-seq procedentes de varios estudios sobre el hipotálamo. Este método permite secuenciar el ARN de células individuales, lo que revela qué genes están activos en cada tipo celular. En total, el equipo evaluó la transcripción de más de 50.000 células individuales para identificar las poblaciones celulares hipotalámicas que expresan receptores de FGF19.
Los investigadores señalan que una cuestión clave ahora es cómo se puede estimular al organismo para que produzca más FGF19 por sí mismo. También están trabajando para relacionar estos hallazgos con lo que ya se sabe sobre los circuitos neuronales que regulan el comportamiento alimentario. “Queremos ampliar estos conocimientos. Estamos estudiando el hipotálamo para evaluar la inflamación que suele producirse con una dieta rica en grasas y determinar si el FGF19 desempeña un papel en esta zona”, explica Zangerolamo, que realizó parte del trabajo durante unas prácticas en el Centro de Diabetes Joslin de la Facultad de Medicina de Harvard con el profesor Yu-Hua Tseng, también autor del artículo.
Un sistema regulador oculto ayuda a determinar cuánta grasa almacena o pierde el cuerpo
Cuando se trata de mantener sano el tejido adiposo, cierta proteína desempeña un papel importante. Nuestras células adiposas, también conocidas como adipocitos, hacen mucho más que almacenar el exceso de peso corporal. Constituyen una importante reserva de energía para el organismo. En cada adipocito, la grasa se empaqueta en gotas de lípidos que pueden utilizarse como combustible cuando sea necesario, por ejemplo, en las horas entre comidas. Para liberar esta energía almacenada, el organismo utiliza una proteína denominada HSL, que funciona como un interruptor. Cuando la energía escasea, hormonas como la adrenalina activan la HSL y hacen que libere grasa, que puede servir de combustible a diversos órganos. Sin HSL, es de esperar que la grasa se acumule, como si el cuerpo ya no tuviera acceso a su suministro de energía. Pero, sorprendentemente, no es así. Los estudios realizados en ratones y pacientes con mutaciones en el gen HSL demuestran que la falta de esta proteína no provoca un exceso de grasa ni obesidad. En cambio, los afectados experimentan una pérdida de masa grasa, un trastorno conocido como lipodistrofia. Aunque la obesidad y la lipodistrofia son enfermedades aparentemente opuestas, en ambas intervienen células grasas que no funcionan correctamente. Como resultado, cualquiera de ellas puede contribuir a trastornos metabólicos y problemas cardiovasculares.
Para entender este sorprendente comportamiento, un equipo dirigido por Dominique Langin, catedrático de la Universidad de Toulouse en el I2MC, examinó más detenidamente dónde se encuentra la HSL en los adipocitos. Esta proteína es conocida por su función en la superficie de las gotas de lípidos, donde contribuye a la descomposición de la grasa almacenada. Sin embargo, el estudio reveló que la HSL también se encuentra en el núcleo de los adipocitos. “En el núcleo de los adipocitos, la HSL puede combinarse con muchas otras proteínas y participar en un programa que mantiene una cantidad óptima de tejido adiposo y mantiene ‘sanos’ a los adipocitos”, explica Jérémy Dufau, coautor del estudio, que realizó su tesis doctoral sobre el tema.
Los investigadores también descubrieron que la concentración de HSL en el núcleo celular está estrictamente regulada. La adrenalina, que activa la forma de HSL que se encuentra en las gotitas lipídicas, también estimula la salida de la proteína del núcleo. Este proceso se produce de forma natural durante el ayuno. En cambio, los ratones obesos presentan niveles elevados de HSL en el núcleo, lo que indica un cambio en este sistema regulador. “La HSL se conoce como enzima movilizadora de grasas desde la década de 1960. Sin embargo, ahora sabemos que también desempeña un papel importante en el núcleo de los adipocitos, donde contribuye al mantenimiento de un tejido adiposo sano”, afirma Dominique Langin. Esta función adicional explica por qué la ausencia de HSL conduce a la lipodistrofia y aporta nuevos conocimientos sobre trastornos metabólicos como la obesidad y las complicaciones de salud relacionadas. La investigación científica continua es crucial para mejorar las medidas preventivas y la atención al paciente.