Des chercheurs de la branche de l’Université de Princeton du Ludwig Institute for Cancer Research ont découvert de nouvelles façons dont une molécule dérivée de la vitamine A peut affecter la capacité du système immunitaire à combattre le cancer. Il a été constaté que la molécule, connue sous le nom d’acide rétinoïque tout-trans, affaiblit les réactions immunitaires naturelles anticancéreuses et, dans certaines conditions, réduit l’efficacité d’un vaccin anticancéreux prometteur. Les métabolites de la vitamine A, également appelés rétinoïdes, suscitent depuis longtemps le débat en raison de leurs effets mixtes sur la santé et la maladie. Les nouvelles découvertes, décrites dans deux articles scientifiques, contribuent à clarifier cette controverse de longue date. Elles ont également conduit au développement des premiers médicaments expérimentaux visant à interrompre la voie de signalisation cellulaire déclenchée par l’acide rétinoïque.
Comment l’acide rétinoïque sape les vaccins contre le cancer
L’une des études publiées dans Nature Immunology a été dirigée par le chercheur de Ludwig Princeton Yibin Kang et le doctorant Cao Fang. L’équipe a découvert que l’acide rétinoïque produit par les cellules dendritiques (DC), des cellules immunitaires importantes responsables de l’activation des défenses immunitaires, peut reprogrammer ces cellules de manière à favoriser la tolérance aux tumeurs. Cette tolérance réduit considérablement l’efficacité des vaccins à base de cellules dendritiques, un type d’immunothérapie qui entraîne le système immunitaire à reconnaître et à attaquer le cancer. Les chercheurs ont également décrit le développement et les essais précliniques d’un médicament qui bloque la production d’acide rétinoïque à la fois dans les cellules cancéreuses et dans les DC. Le composé KyA33 a amélioré l’efficacité des vaccins contre les DC dans les essais sur les animaux et a également montré un potentiel en tant qu’immunothérapie anticancéreuse autonome.
Une deuxième étude, dirigée par Mark Esposito, ancien doctorant du laboratoire Kang, et publiée dans la revue iScience, s’est concentrée sur le développement de médicaments qui inhibent la production d’acide rétinoïque et empêchent complètement la transmission du signal rétinoïde. Bien que les scientifiques étudient les rétinoïdes depuis plus d’un siècle, les tentatives de développer des médicaments qui bloquent de manière sûre leur transmission de signal ont échoué à plusieurs reprises. L’approche décrite dans cette étude combinait la modélisation assistée par ordinateur et le criblage à grande échelle des substances actives. Cette stratégie a servi de cadre au développement du KyA33 et a représenté une avancée majeure dans la recherche d’une voie de signalisation qui avait résisté pendant des décennies au développement de médicaments.
« Dans l’ensemble, nos résultats montrent que l’acide rétinoïque a un impact étendu sur l’atténuation des réactions immunitaires vitales au cancer », a déclaré Kang. « En étudiant ce phénomène, nous avons également résolu un défi de longue date en pharmacologie en développant des inhibiteurs sûrs et sélectifs de la transmission du signal de l’acide rétinoïque et en établissant une preuve de concept préclinique pour leur utilisation dans l’immunothérapie du cancer ».
Pourquoi les cellules dendritiques sont-elles importantes pour la défense contre le cancer ?
L’acide rétinoïque est produit par une enzyme appelée ALDH1a3, qui est souvent présente à des niveaux élevés dans les cellules cancéreuses humaines. Une enzyme apparentée, ALDH1a2, produit de l’acide rétinoïque dans certains sous-groupes de DC. Une fois l’acide rétinoïque produit, il active un récepteur dans le noyau cellulaire et déclenche une cascade de signaux qui modifie l’activité des gènes. Dans l’intestin, ce processus est connu pour favoriser la formation de cellules T régulatrices (Tregs), qui contribuent à prévenir les réactions auto-immunes nocives. Jusqu’à présent, les scientifiques ne savaient toutefois pas comment l’acide rétinoïque affecte les cellules dendritiques elles-mêmes. Les cellules dendritiques jouent un rôle central dans la coordination des réactions immunitaires. Elles surveillent en permanence le corps pour détecter des signes d’infection ou de cancer. Lorsqu’elles détectent un danger, elles traitent des fragments de protéines anormales et les présentent comme antigènes aux lymphocytes T, qui détectent et détruisent alors les cellules malades ou cancéreuses.
Les vaccins à base de cellules dendritiques sont produits en prélevant des cellules immunitaires immatures dans le sang d’un patient et en les cultivant en laboratoire avec des antigènes provenant de la tumeur de ce patient. Ces cellules préparées sont ensuite restituées au patient dans le but de déclencher une forte réponse immunitaire anti-tumorale. Malgré des améliorations dans l’identification d’antigènes cancéreux appropriés, ces vaccins n’ont souvent pas l’effet escompté. Fang, Kang et leurs collègues, dont Esposito et le directeur du bureau de Princeton Joshua Rabinowitz, ont entrepris d’en étudier les raisons.
Comment la production de vaccins déclenche une immunosuppression
« Nous avons découvert que dans les conditions habituellement utilisées pour la production de vaccins DC, les cellules dendritiques différenciatrices commencent à exprimer ALDH1a2 et à produire de grandes quantités d’acide rétinoïque », a déclaré Fang. « La voie de signalisation nucléaire ainsi activée supprime ensuite la maturation DC et diminue la capacité de ces cellules à déclencher une immunité anti-tumorale. Ce mécanisme encore inconnu contribue probablement à la performance largement sous-optimale des vaccins contre le cancer DC et autres, observée à plusieurs reprises dans les essais cliniques ». Le problème ne s’arrête toutefois pas là. L’acide rétinoïque libéré par les cellules dendritiques favorise également la formation de macrophages, qui sont moins efficaces contre le cancer. Comme ces macrophages s’accumulent à la place des cellules dendritiques fonctionnelles, l’efficacité globale des vaccins à base de cellules dendritiques est encore réduite.
Rétablir les défenses immunitaires avec un nouveau médicament
Les chercheurs ont montré que le blocage d’ALDH1a2, soit par des techniques génétiques, soit par KyA33, rétablit la maturation des cellules dendritiques et leur capacité à activer les défenses immunitaires. Des vaccins DC préparés en présence de KyA33 ont déclenché de fortes réactions immunitaires ciblées dans des modèles murins de mélanome. Ces réactions ont retardé le développement de la tumeur et ralenti la progression du cancer. Administré directement à des souris, KyA33 a également agi comme une immunothérapie autonome et a réduit la croissance tumorale en stimulant le système immunitaire.
Le développement d’inhibiteurs ciblant ALDH1a2 et ALDH1a3 constitue une avancée scientifique majeure. Parmi les douze voies de signalisation classiques des récepteurs nucléaires, la voie de l’acide rétinoïque a été la première à être découverte et la seule qui n’a pas encore pu être traitée avec succès par des médicaments. L’étude publiée dans iScience décrit en détail l’approche calculatoire et expérimentale qui a permis de relever ce défi. Grâce à ces nouveaux composés, les chercheurs ont enfin pu expliquer un paradoxe de longue date concernant la vitamine A et le cancer.
Lors d’expériences en laboratoire, l’acide rétinoïque peut entraîner l’arrêt de la croissance ou la mort des cellules cancéreuses, ce qui contribue à l’hypothèse selon laquelle la vitamine A a des propriétés anticancéreuses. Cependant, de grandes études cliniques et d’autres preuves montrent qu’un apport élevé en vitamine A augmente le risque de cancer (et de maladies cardiovasculaires) et accroît le taux de mortalité. Un taux élevé d’enzymes ALDH1A dans les tumeurs est également associé à un taux de survie plus faible pour de nombreux types de cancer. Les tentatives antérieures visant à séparer les fonctions des enzymes ALDH1A de la production d’acide rétinoïque ont largement échoué.
Vers de nouveaux traitements contre le cancer et au-delà
« Notre étude révèle la base mécanistique de ce paradoxe », a déclaré Esposito. « Nous avons montré que ALDH1a3 est surexprimé dans différents cancers pour produire de l’acide rétinoïque, mais que les cellules cancéreuses perdent leur réactivité aux signaux des récepteurs rétinoïdes, contournant ainsi ses effets potentiels antiprolifératifs ou de différenciation. Cela explique en partie le paradoxe des effets de la vitamine A sur la croissance du cancer« . Les chercheurs ont également découvert que l’acide rétinoïque affecte principalement l’environnement immunitaire autour des tumeurs et non les cellules cancéreuses elles-mêmes. En pénétrant dans le microenvironnement tumoral, l’acide rétinoïque supprime les réactions immunitaires, y compris l’activité des lymphocytes T qui combattent normalement les cellules cancéreuses.
Pour le confirmer, l’équipe a montré que les inhibiteurs de l’ALDH1a3 stimulaient fortement les attaques immunitaires contre les tumeurs dans des modèles de souris, ce qui prouve leur potentiel en tant qu’immunothérapies efficaces. « En développant des médicaments candidats qui inhibent de manière sûre et spécifique la signalisation nucléaire par la voie de l’acide rétinoïque, nous ouvrons la voie à une nouvelle approche thérapeutique du cancer », a déclaré Kang. Esposito et Kang ont depuis créé la société de biotechnologie Kayothera afin de faire passer ces inhibiteurs ALDH1A en phase d’essais cliniques. L’entreprise a pour objectif de développer des traitements pour différentes maladies influencées par l’acide rétinoïque, notamment le cancer, le diabète et les maladies cardiovasculaires.