A primera vista, la enfermedad de Alzheimer y el cáncer parecen tener poco en común. Una destruye gradualmente la memoria y las capacidades cognitivas, mientras que la otra hace estragos en el organismo mediante un crecimiento celular descontrolado. Sin embargo, científicos del Centro Oncológico Hollings del MUSC han descubierto un vínculo biológico inesperado entre ambas enfermedades.
Su nuevo estudio, publicado en Cancer Research, demuestra que una proteína fuertemente asociada a la enfermedad de Alzheimer también puede mejorar la fortaleza del sistema inmunitario. Este descubrimiento podría allanar el camino hacia nuevos enfoques para tratar el cáncer, las enfermedades neurodegenerativas y la pérdida de funciones relacionada con la edad.
La paradoja Alzheimer-cáncer
Durante años, los investigadores han observado algo extraño en los datos de población: las personas diagnosticadas de Alzheimer parecían tener un riesgo mucho menor de desarrollar cáncer. Este patrón inusual despertó el interés del Dr. Besim Ogretmen, Director Adjunto de Investigación Básica en Hollings, que junto con su equipo trató de encontrar una explicación biológica a este fenómeno.
La epidemióloga Kalyani Sonawane dirigió los esfuerzos por verificar este vínculo. Su equipo estudió durante cinco años los datos de una encuesta representativa a escala nacional y halló pruebas impresionantes: los adultos mayores de 59 años con Alzheimer tenían 21 veces menos probabilidades de desarrollar cáncer que las personas sin Alzheimer. Aunque la relación era evidente, la razón subyacente no estaba clara. ¿Qué mecanismo biológico podía explicar por qué ambas enfermedades parecían tener efectos opuestos?
Rejuvenecimiento del sistema inmunitario
Mediante una serie de experimentos, los investigadores pudieron atribuir el vínculo a un culpable conocido: la beta-amiloide, la proteína que forma placas dañinas en el cerebro de los enfermos de Alzheimer. Descubrieron que la beta-amiloide tiene una doble personalidad, dependiendo de dónde actúe. En el cerebro daña las neuronas, pero en el sistema inmunitario parece reforzar las células inmunitarias.
Para estudiarlo con más detalle, el equipo trasplantó mitocondrias de células T de enfermos de Alzheimer a células T envejecidas de personas no afectadas por la enfermedad. El cambio fue notable. “Las células T envejecidas volvieron a funcionar como células T jóvenes y activas. Fue un descubrimiento increíble, porque sugiere un enfoque completamente nuevo para el rejuvenecimiento del sistema inmunitario”.
Los resultados también demostraron que el beta-amiloide contribuye al cáncer de otra forma: degradando el fumarato, una pequeña molécula producida en las mitocondrias durante la producción de energía. El fumarato actúa como freno e impide que la mitofagia se descontrole. Cuando bajan los niveles de fumarato, las células reciclan demasiadas mitocondrias sanas, lo que provoca una pérdida de fuerza. Si se reduce el fumarato, la mitofagia aumenta aún más”, explica Ogretmen. “El fumarato ya no se une a las proteínas implicadas en este proceso, por lo que las proteínas se vuelven más activas e inducen más mitofagia. Es como un bucle de retroalimentación que se amplifica”.
En las células T, el fumarato ayuda a regular este equilibrio. Cuando los investigadores administraron fumarato a células T envejecidas en ratones y tejidos humanos, observaron una reducción del nivel de mitofagia. Al preservar las mitocondrias, el fumarato proporcionó a las células inmunitarias más energía para luchar contra el cáncer. El hallazgo de que el fumarato protege a las células T senescentes de la pérdida excesiva de mitocondrias y potencia su actividad anticancerígena sugiere otra forma de proteger la salud inmunitaria.
Amplios efectos sobre el cáncer y el envejecimiento
En conjunto, estos hallazgos ayudan a explicar por qué las personas con enfermedad de Alzheimer desarrollan cáncer con menos frecuencia, y cómo podría aprovecharse esta protección. En lugar de atacar directamente a los tumores, esta investigación sugiere una nueva generación de terapias que recarguen el propio sistema inmunitario. Uno de los enfoques es el trasplante mitocondrial, en el que las células T más viejas reciben “centrales energéticas” frescas y sanas para potenciar su función protectora en la lucha contra la enfermedad. Otra estrategia consiste en mantener o restablecer los niveles de fumarato para preservar las mitocondrias y aumentar la actividad antitumoral de las células T. Las aplicaciones potenciales contra el cáncer son numerosas.
Revitalizar las células T mediante el trasplante de mitocondrias sanas podría reforzar los tratamientos existentes, como la terapia con células T CAR. El grupo Ogretmen ya ha presentado una patente para este descubrimiento, subrayando su potencial como nueva forma de terapia. Los fármacos o complementos alimenticios a base de fumarato podrían prolongar aún más la vida y la energía de las células inmunitarias envejecidas al preservar sus mitocondrias. Podrían utilizarse en combinación con la inmunoterapia para mantener la fuerza de las células T durante el tratamiento.
Además del cáncer, estos enfoques podrían ayudar a ralentizar el envejecimiento del sistema inmunitario en general. Dado que las mitocondrias se degradan de forma natural con el paso del tiempo, su protección podría ayudar a los ancianos a combatir las infecciones y mantenerse sanos. Otros estudios sobre el efecto de doble filo de la beta amiloide también podrían aportar ideas para futuros tratamientos de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, al encontrar formas de aislar sus efectos inmunoprotectores sin dañar el cerebro. Para Ogretmen, estos nuevos hallazgos subrayan la fuerza del trabajo en equipo y se relacionan con la colaboración entre los programas de investigación de Hollings en biología, inmunología y prevención del cáncer.”Éste ha sido un verdadero trabajo de equipo”, subrayó. “Estamos orgullosos de las distintas disciplinas que se han unido para realizar estos descubrimientos. Esta investigación ilustra cómo los descubrimientos en un campo pueden abrir puertas inesperadas en otro.”