Investigadores del Instituto Ludwig de Investigación Oncológica de la Universidad de Princeton han descubierto nuevas vías por las que una molécula derivada de la vitamina A puede mermar la capacidad del sistema inmunitario para combatir el cáncer. Se descubrió que la molécula, conocida como ácido todo-trans-retinoico, debilita las respuestas inmunitarias naturales contra el cáncer y, en determinadas condiciones, reduce la eficacia de una prometedora vacuna contra el cáncer. Los metabolitos de la vitamina A, también conocidos como retinoides, han sido durante mucho tiempo fuente de debate debido a sus efectos contradictorios sobre la salud y la enfermedad. Los nuevos hallazgos descritos en dos artículos científicos ayudan a aclarar esta antigua controversia. También han conducido al desarrollo de los primeros fármacos experimentales diseñados para interrumpir la vía de señalización celular desencadenada por el ácido retinoico.
Cómo socava el ácido retinoico las vacunas contra el cáncer
Uno de los estudios, publicado en Nature Immunology, fue dirigido por Yibin Kang, investigadora de Ludwig Princeton, y Cao Fang, estudiante de doctorado. El equipo descubrió que el ácido retinoico producido por las células dendríticas (CD), importantes células inmunitarias encargadas de activar las defensas inmunitarias, puede reprogramar estas células para promover la tolerancia a los tumores. Esta tolerancia reduce significativamente la eficacia de las vacunas de células dendríticas, un tipo de inmunoterapia que entrena al sistema inmunitario para reconocer y atacar el cáncer. Los investigadores también describieron el desarrollo y los ensayos preclínicos de un fármaco que bloquea la producción de ácido retinoico tanto en las células cancerosas como en las CD. El compuesto KyA33 mejoró la eficacia de las vacunas de DC en estudios con animales y también mostró potencial como inmunoterapia independiente contra el cáncer.
Un segundo estudio, dirigido por Mark Esposito, antiguo estudiante de doctorado del laboratorio de Kang, y publicado en la revista iScience, se centró en el desarrollo de fármacos que inhibieran la producción de ácido retinoico y detuvieran por completo la señalización retinoide. Aunque los científicos llevan más de un siglo estudiando los retinoides, los intentos de desarrollar fármacos que bloqueen con seguridad su señalización han fracasado repetidamente. El planteamiento descrito en este estudio combina la modelización computacional con el cribado de fármacos a gran escala. Esta estrategia proporcionó el marco para el desarrollo de KyA33 y representó un avance significativo en el estudio de una vía de señalización que se había resistido al desarrollo de fármacos durante décadas.
«En conjunto, nuestros resultados demuestran que el ácido retinoico tiene un impacto de gran alcance en la atenuación de las respuestas inmunitarias vitales contra el cáncer», afirmó Kang. «Al explorar este fenómeno, también hemos resuelto un antiguo reto de la farmacología al desarrollar inhibidores seguros y selectivos de la señalización del ácido retinoico y establecer una prueba de concepto preclínica para su uso en la inmunoterapia del cáncer.»
Por qué las células dendríticas son importantes para la defensa contra el cáncer
El ácido retinoico es producido por una enzima llamada ALDH1a3, que suele encontrarse en altas concentraciones en las células cancerosas humanas. Una enzima relacionada, la ALDH1a2, produce ácido retinoico en determinados subconjuntos de células dendríticas. Una vez producido, el ácido retinoico activa un receptor en el núcleo celular y desencadena una cascada de señalización que altera la actividad génica. En el intestino, se sabe que este proceso promueve la formación de células T reguladoras (Tregs), que ayudan a prevenir reacciones autoinmunes perjudiciales. Hasta ahora, sin embargo, los científicos desconocían cómo afecta el ácido retinoico a las propias células dendríticas. Las células dendríticas desempeñan un papel fundamental en la coordinación de las respuestas inmunitarias. Vigilan continuamente el organismo en busca de signos de infección o cáncer. Cuando reconocen una amenaza, procesan fragmentos de proteínas anormales y los presentan como antígenos a las células T, que buscan y destruyen las células enfermas o cancerosas.
Las vacunas de células dendríticas se producen tomando células inmunitarias inmaduras de la sangre de un paciente y cultivándolas en el laboratorio junto con antígenos del tumor de ese paciente. A continuación, estas células preparadas se devuelven al paciente con el objetivo de desencadenar una fuerte respuesta inmunitaria antitumoral. A pesar de las mejoras en la identificación de antígenos cancerígenos adecuados, estas vacunas no suelen tener el efecto deseado. Fang, Kang y sus colegas, entre ellos Esposito y el director de la sucursal de Princeton, Joshua Rabinowitz, se propusieron investigar las razones de esta situación.
Cómo la producción de vacunas desencadena la inmunosupresión
«Descubrimos que, en las condiciones habituales de producción de vacunas contra DC, las células dendríticas en proceso de diferenciación empiezan a expresar ALDH1a2 y a producir altos niveles de ácido retinoico», explica Fang. «La vía de señalización nuclear activada resultante suprime la maduración de las CD y reduce la capacidad de estas células para desencadenar la inmunidad antitumoral. Es probable que este mecanismo desconocido hasta ahora contribuya al rendimiento en gran medida subóptimo de las vacunas de DC y otras vacunas contra el cáncer que se ha observado repetidamente en los ensayos clínicos.» Sin embargo, el problema no acaba ahí. El ácido retinoico liberado por las células dendríticas también favorece la formación de macrófagos, que son menos eficaces contra el cáncer. A medida que estos macrófagos se acumulan en lugar de las células dendríticas funcionales, la eficacia general de las vacunas de células dendríticas se reduce aún más.
Restaurar la defensa inmunitaria con un nuevo fármaco
Los investigadores demostraron que el bloqueo de ALDH1a2, ya sea mediante técnicas genéticas o con KyA33, restablece la maduración de las células dendríticas y su capacidad para activar la defensa inmunitaria. Las vacunas de células dendríticas producidas en presencia de KyA33 provocaron respuestas inmunitarias potentes y específicas en modelos de ratón de melanoma. Estas respuestas retrasaron el desarrollo del tumor y ralentizaron la progresión del cáncer. Cuando se administró directamente a ratones, KyA33 también actuó como inmunoterapia independiente y redujo el crecimiento tumoral al estimular el sistema inmunitario.
El desarrollo de inhibidores dirigidos contra ALDH1a2 y ALDH1a3 representa un importante logro científico. De las doce vías clásicas de señalización de los receptores nucleares, la del ácido retinoico fue la primera en descubrirse y la única que aún no se ha tratado con éxito mediante fármacos. El estudio publicado en iScience describe con detalle el enfoque computacional y experimental utilizado para superar este reto. Con estos nuevos compuestos, los investigadores pudieron explicar por fin una antigua paradoja asociada a la vitamina A y el cáncer.
En experimentos de laboratorio, el ácido retinoico puede hacer que las células cancerosas dejen de crecer o mueran, lo que contribuye a suponer que la vitamina A tiene propiedades anticancerígenas. Sin embargo, grandes estudios clínicos y otras pruebas demuestran que una ingesta elevada de vitamina A aumenta el riesgo de cáncer (y de enfermedades cardiovasculares) e incrementa la mortalidad. Los niveles elevados de enzimas ALDH1A en los tumores también se asocian a una menor supervivencia en muchos tipos de cáncer. Los intentos anteriores de separar las funciones de las enzimas ALDH1A de la producción de ácido retinoico han fracasado en gran medida.
Hacia nuevos tratamientos del cáncer y más allá
«Nuestro estudio revela la base mecánica de esta paradoja», afirma Esposito. «Hemos demostrado que ALDH1a3 se sobreexpresa en varios tipos de cáncer para generar ácido retinoico, pero que las células cancerosas pierden su capacidad de respuesta a la señalización del receptor retinoide, eludiendo sus posibles efectos antiproliferativos o diferenciadores. Esto explica en parte la paradoja de los efectos de la vitamina A sobre el crecimiento del cáncer«. Los investigadores también descubrieron que el ácido retinoico afecta principalmente al entorno inmunitario que rodea a los tumores y no a las propias células cancerosas. Al penetrar en el microentorno tumoral, el ácido retinoico suprime las respuestas inmunitarias, incluida la actividad de las células T que normalmente combaten las células cancerosas.
Para confirmarlo, el equipo demostró que los inhibidores de ALDH1a3 estimulaban fuertes ataques inmunitarios contra los tumores en modelos de ratón, lo que demuestra su potencial como inmunoterapias eficaces. «Al desarrollar fármacos candidatos que inhiben de forma segura y específica la señalización nuclear a través de la vía del ácido retinoico, estamos allanando el camino para una nueva aproximación terapéutica al tratamiento del cáncer», afirmó Kang. Desde entonces, Esposito y Kang han fundado la empresa biotecnológica Kayothera para llevar estos inhibidores de ALDH1A a la fase de ensayos clínicos. El objetivo de la empresa es desarrollar tratamientos para diversas enfermedades que se ven afectadas por el ácido retinoico, como el cáncer, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares.