Científicos de la Universidad Northwestern han desarrollado un nuevo enfoque que combate directamente la progresión de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). En estas enfermedades devastadoras, las proteínas se pliegan mal y se aglutinan alrededor de las células cerebrales, lo que en última instancia conduce a la muerte celular. El nuevo tratamiento innovador atrapa eficazmente las proteínas antes de que puedan agregarse en estructuras tóxicas que invadan las células nerviosas. A continuación, las proteínas capturadas se degradan de forma inocua en el organismo. La “estrategia de limpieza” mejoró significativamente la tasa de supervivencia de neuronas humanas cultivadas en laboratorio sometidas a estrés por proteínas causantes de enfermedades. El estudio fue seleccionado como “ACS Editor’s Choice” y publicado en el Journal of the American Chemical Society.
Posibilidad de retrasar la progresión de la enfermedad de Alzheimer
“Nuestro estudio pone de relieve el apasionante potencial de los nanomateriales de ingeniería molecular para abordar las causas de las enfermedades neurodegenerativas”, afirma Samuel I. Stupp, de la Universidad Northwestern, autor principal del estudio. “En muchas de estas enfermedades, las proteínas pierden su estructura funcional plegada y se agregan en fibras destructivas que penetran en las neuronas y se vuelven muy tóxicas. Al atrapar las proteínas mal plegadas, nuestro tratamiento inhibe la formación de estas fibras en una fase temprana”. Se cree que las fibras amiloides cortas y en fase inicial que penetran en las neuronas son las estructuras más tóxicas. Creemos que, con más investigación, esto podría retrasar significativamente la progresión de la enfermedad”.
Stupp es pionero en medicina regenerativa y catedrático de ciencia e ingeniería de materiales, química, medicina e ingeniería biomédica en la Universidad Northwestern, donde forma parte del profesorado de la Escuela de Ingeniería McCormick, la Facultad de Artes y Ciencias Weinberg y la Escuela de Medicina Feinberg. También es el director fundador del Centro de Nanomedicina Regenerativa (CRN). Zijun Gao, estudiante de doctorado en el laboratorio de Stupp, es el primer autor del artículo. El grupo de Stupp dirigió el desarrollo y la caracterización de los nuevos materiales terapéuticos. La coautora Zaida Álvarez -investigadora del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) en España, antigua investigadora postdoctoral en el laboratorio de Stupp y actualmente científica visitante en el CRN- dirigió las pruebas de las terapias en neuronas humanas.
Una solución recubierta de azúcar
Según la Organización Mundial de la Salud, hasta 50 millones de personas en todo el mundo padecen una enfermedad neurodegenerativa. La mayoría de estas enfermedades se caracterizan por la acumulación en el cerebro de proteínas mal plegadas que provocan la pérdida progresiva de células nerviosas. Las opciones terapéuticas actuales sólo ofrecen un alivio limitado, por lo que urgen nuevas terapias. Para afrontar este reto, los investigadores recurrieron a una clase de anfifilos peptídicos desarrollados por el laboratorio Stupp que contienen cadenas de aminoácidos modificadas. Los anfifilos peptídicos ya se utilizan en fármacos conocidos como la semaglutida o el Ozempic. De hecho, investigadores de la Universidad Northwestern desarrollaron en 2012 una molécula similar que aumentaba la producción de insulina.
A lo largo de los años, el grupo de investigación de Stupp ha desarrollado muchos materiales basados en péptidos para diversos fines terapéuticos. Para desarrollar un péptido anfifílico para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, su equipo añadió un ingrediente adicional: un azúcar natural llamado trehalosa. “La trehalosa se encuentra de forma natural en plantas, hongos e insectos”, explica Gao. Les protege de las fluctuaciones de temperatura, especialmente de la deshidratación y la congelación”. Otros investigadores han descubierto que la trehalosa puede proteger muchas macromoléculas biológicas, incluidas las proteínas. Por eso, los expertos querían averiguar si podían utilizarlos para estabilizar proteínas mal plegadas.
Un nuevo mecanismo ayuda a contrarrestar enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer en una fase temprana
Cuando se añadieron al agua, los péptidos anfifílicos formaron de forma independiente nanofibras recubiertas de trehalosa. Sorprendentemente, la trehalosa desestabilizó las nanofibras. Aunque parezca contradictorio, esta menor estabilidad tuvo un efecto positivo. Por sí solas, las nanofibras son fuertes y ordenadas, y resistentes a los cambios estructurales. Esto hace más difícil que otras moléculas, como las proteínas mal plegadas, se integren en las fibras. En cambio, las fibras menos estables se vuelven más dinámicas y encuentran proteínas tóxicas con las que pueden interactuar más fácilmente. En su búsqueda de estabilidad, las nanofibras se unieron a proteínas beta amiloides, un importante desencadenante de la enfermedad de Alzheimer. Pero las nanofibras no sólo impidieron que las proteínas beta amiloides se aglutinaran. Las nanofibras incorporaron por completo las proteínas a sus propias estructuras fibrosas y las encerraron así de forma permanente en filamentos estables.
“Entonces ya no se trata de una fibra peptídica anfifílica, sino de una nueva estructura híbrida que contiene tanto el péptido anfifílico como la proteína beta amiloide», explica Strupp. “Esto significa que las proteínas beta amiloides dañinas que habrían formado fibras amiloides quedan encerradas. Ya no pueden penetrar en las neuronas y destruirlas. Es como un equipo de limpieza para proteínas mal plegadas. Se trata de un mecanismo novedoso para combatir enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer en una fase temprana. Las terapias actuales se basan en la producción de anticuerpos contra fibras amiloides bien formadas.”
Desarrollo de terapias innovadoras y eficaces
Para evaluar el potencial terapéutico del nuevo enfoque, los científicos realizaron pruebas de laboratorio con neuronas humanas derivadas de células madre. Los resultados mostraron que las nanofibras recubiertas de trehalosa mejoraban significativamente la supervivencia de las neuronas motoras y corticales cuando se exponían a la proteína tóxica beta amiloide.
Stupp afirma que el novedoso planteamiento de utilizar nanofibras inestables para atrapar proteínas representa una vía prometedora para el desarrollo de terapias nuevas y eficaces contra el Alzheimer, la ELA y otras enfermedades neurodegenerativas. Al igual que los tratamientos contra el cáncer que combinan múltiples terapias -como la quimioterapia y la cirugía o la terapia hormonal y la radiación-, la nanoterapia podría ser más eficaz cuando se combina con otros tratamientos, según Stupp. Así se podría conseguir un doble efecto