El cáncer de mama triple negativo (CMTN) es uno de los tipos de cáncer de mama más agresivos y difíciles de tratar, pero un nuevo estudio dirigido por Weill Cornell Medicine revela una forma sorprendente de detener su propagación. Los investigadores han descubierto que una enzima denominada EZH2 estimula la división anómala de las células del TNBC, lo que les permite extenderse a órganos distantes. El estudio preclínico también descubrió que los fármacos que bloquean la EZH2 pueden normalizar la división celular y evitar la propagación de las células TNBC.
Dirigirse a EZH2 para contener el cáncer
“Las metástasis son el principal motivo de la escasa supervivencia de las pacientes con cáncer de mama triple negativo”, afirma el autor principal, el Dr. Vivek Mittal, catedrático de investigación Ford-Isom de cirugía cardiotorácica y miembro del Centro Oncológico Sandra y Edward Meyer de Weill Cornell Medicine. “Nuestro estudio propone un nuevo enfoque terapéutico para bloquear las metástasis antes de que se desarrollen y ayudar a las pacientes a superar este cáncer mortal”.
Los hallazgos, publicados en Cancer Discovery, cuestionan la idea generalizada de que los tratamientos contra el cáncer deben amplificar los errores de división celular que ya se producen en las células tumorales más allá del punto de rotura para inducir la muerte celular. Cuando las células normales se dividen, los cromosomas – “paquetes” de ADN que transportan genes- se duplican y se reparten equitativamente entre dos células hijas. Este proceso se confunde en muchas células cancerosas, lo que provoca inestabilidad cromosómica: demasiados cromosomas, muy pocos o mezclados en varias células hijas. “Intentar llevar a las células cancerosas al límite con más inestabilidad cromosómica me parece algo preocupante, porque si no se hace bien, paradójicamente puede conducir a una enfermedad agresiva”, afirma el Dr. Mittal. “En cambio, nuestros resultados sugieren que restablecer el orden en la división celular apuntando a EZH2 puede impedir su propagación”. La primera autora, la Dra. Shelley Yang Bai, comenzó este trabajo como estudiante de posgrado y ahora es becaria posdoctoral con el Dr. Mittal en Cirugía Cardiotorácica en Weill Cornell Medicine. El Dr. Samuel Bakhoum, que en aquel momento trabajaba en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center, codirigió este estudio.
Relación entre epigenética y metástasis
Alrededor del 5% de las células de un tumor primario TNBC tienen altas probabilidades de metástasis, y estas células presentan características únicas como un metabolismo diferente, mayor inestabilidad cromosómica y epigenética alterada, es decir, modificaciones del ADN o de proteínas asociadas que no alteran directamente el código genético. El equipo del Dr. Mittal descubrió un desencadenante sospechoso que podría iniciar la metástasis en estas células cancerosas concretas: EZH2. Esta proteína normalmente modifica la forma en que el ADN se empaqueta en las células. Sin embargo, los cánceres suelen secuestrar EZH2 aumentando su producción. En el TNBC, esta sobreproducción conduce al silenciamiento de genes importantes necesarios para la correcta separación de los cromosomas durante la división celular y a errores masivos.
Al analizar datos de pacientes con cáncer de mama, la Dra. Bai descubrió que las pacientes con niveles más altos de EZH2 también presentaban células tumorales con más alteraciones cromosómicas. Esto proporcionó pistas para nuevos experimentos de laboratorio. Aunque la inhibición de EZH2 con tazemetostat, un fármaco aprobado por la FDA para el tratamiento de ciertos cánceres, redujo la inestabilidad cromosómica en líneas celulares, el aumento genético de los niveles de EZH2 provocó un aumento de los errores en la división celular. Además, los modelos de ratón con niveles elevados de EZH2 e inestabilidad cromosómica en tumores primarios mostraron un aumento de las metástasis pulmonares en comparación con los tumores sin EZH2, lo que confirma una relación directa entre los niveles de EZH2, la inestabilidad cromosómica y la metástasis. Pero, ¿cómo causaba EZH2 la inestabilidad?
El equipo descubrió que EZH2 silencia el gen Tankyrase-1, que normalmente garantiza que el mecanismo de segregación cromosómica funcione correctamente durante la división celular. Esto desencadena una reacción en cadena: la disminución de la Tankirasa 1 provoca la sobreacumulación de otra proteína llamada CPAP. Esto hace que los centrosomas de la célula -estructuras que separan los cromosomas- proliferen sin control, provocando divisiones defectuosas en tres o más células hijas. El equipo demostró que la inhibición de EZH2 restablecía el equilibrio y reducía significativamente la metástasis en modelos preclínicos. “Por primera vez hemos vinculado de forma mecanicista EZH2, un regulador epigenético, con la inestabilidad cromosómica”, afirmó el Dr. Bai.
Ensayos clínicos con inhibidores de EZH2 en cáncer de mama de alto riesgo
Los inhibidores de EZH2 podrían ser los primeros fármacos capaces de suprimir directamente la inestabilidad cromosómica. “Este estudio ofrece un nuevo y prometedor enfoque para tratar el cáncer de mama triple negativo actuando sobre la causa de las metástasis”, afirmó la Dra. Magdalena Plasilova, Profesora Asociada de Cirugía Clínica (nombramiento pendiente), Oncóloga Quirúrgica en el NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center y coautora del estudio. “Veo de primera mano el impacto devastador de las metástasis en los pacientes, y esto ofrece esperanza para mejorar los resultados y las tasas de supervivencia”. Aunque el tazemetostat podría reutilizarse como tratamiento para el TNBC, otros fármacos podrían tener efectos similares o mejores. Según los investigadores, este descubrimiento abre la puerta a ensayos clínicos para probar inhibidores de EZH2 en cáncer de mama de alto riesgo y, potencialmente, en otros tipos de cáncer que también se caracterizan por la inestabilidad cromosómica, como el adenocarcinoma de pulmón.