Les médicaments modernes destinés à la perte de poids ont révolutionné le traitement de l’obésité et aidé de nombreuses personnes à perdre beaucoup de poids. Ces médicaments présentent toutefois souvent un inconvénient majeur : ils peuvent également entraîner une perte de masse musculaire. Des chercheurs viennent de découvrir un mécanisme biologique qui pourrait un jour contribuer à résoudre ce problème tout en stimulant la combustion des graisses par l’organisme.
Des scientifiques de l’Institut Weizmann des sciences ont identifié une protéine appelée MTCH2 – surnommée « Mitch » – qui semble jouer un rôle important dans la façon dont les cellules gèrent l’énergie et stockent les graisses. Dans une étude récemment publiée dans l’EMBO Journal, l’équipe a découvert que la désactivation de cette protéine dans les cellules humaines augmentait le taux de combustion des graisses et des glucides tout en réduisant la formation de nouvelles cellules adipeuses. Ces résultats s’appuient sur des recherches antérieures menées sur des souris, qui avaient abouti à une conclusion surprenante. Les animaux chez lesquels la protéine Mitch était absente des muscles sont devenus plus en forme physiquement, ont développé une plus grande endurance et se sont montrés remarquablement résistants à l’obésité.
Une découverte surprenante chez la souris
Il y a quelques années, le professeur Atan Gross et ses collègues ont fait une observation inattendue lors de leurs recherches sur la protéine Mitch. Lorsque les chercheurs ont inhibé la production de cette protéine dans le tissu musculaire des souris, les animaux ont présenté des améliorations significatives de leur composition corporelle.
Non seulement les souris évitaient l’obésité, mais elles développaient également davantage de fibres musculaires. Ces fibres consomment de grandes quantités d’oxygène et sont associées à une endurance et à des performances sportives accrues. Les animaux ont obtenu de meilleurs résultats lors des tests d’effort physique et ont également montré une amélioration de leur fonction cardiaque.
Cette découverte a soulevé une question importante : comment la suppression d’une seule protéine pouvait-elle à la fois protéger contre l’obésité et augmenter l’endurance physique ? Pour répondre à cette question, les chercheurs se sont intéressés aux mitochondries, ces minuscules structures situées à l’intérieur des cellules, souvent qualifiées de « centrales énergétiques » de celles-ci. Les mitochondries produisent l’énergie dont les cellules ont besoin pour fonctionner et jouent un rôle central dans le métabolisme – l’ensemble des processus chimiques qui transforment les aliments en énergie utilisable.
Comment les mitochondries influencent la combustion des graisses
Les mitochondries, ces minuscules composants cellulaires souvent qualifiés de « centrales énergétiques des cellules », sont au cœur de la recherche. Leur rôle consiste à fournir, à partir de nutriments tels que les graisses, les glucides et, dans une certaine mesure, les protéines, l’énergie sous forme d’ATP (adénosine triphosphate) dont le corps a besoin pour pratiquement tous les processus vitaux. Les cellules musculaires, en particulier, contiennent un très grand nombre de mitochondries, car elles consomment d’énormes quantités d’énergie à chaque mouvement. L’efficacité de cette production d’énergie ne dépend toutefois pas uniquement du nombre de mitochondries, mais aussi de leur structure et de la manière dont elles sont reliées entre elles.
Les mitochondries ne sont pas des composants cellulaires rigides. Elles changent constamment de forme, fusionnent entre elles ou se divisent à nouveau – un processus appelé « dynamique mitochondriale ». Lorsque de nombreuses mitochondries fusionnent pour former un vaste réseau, elles fonctionnent de manière particulièrement efficace et peuvent produire de l’énergie avec une consommation de combustible relativement faible. En revanche, si elles sont divisées en de nombreuses petites unités séparées les unes des autres, leur efficacité diminue. Pour fournir malgré tout suffisamment d’énergie, les cellules doivent consommer nettement plus de combustibles. Pour ce faire, elles ont davantage recours aux graisses, aux glucides et aux acides aminés.
C’est précisément à ce stade que la protéine MTCH2 – surnommée « Mitch » par les chercheurs – semble jouer un rôle décisif. Au cours d’années de recherches, l’équipe dirigée par le professeur Atan Gross à l’Institut Weizmann des sciences a découvert que Mitch régule ce qu’on appelle la fusion mitochondriale, c’est-à-dire le regroupement des mitochondries en réseaux plus vastes. Lorsque cette protéine est active, les mitochondries restent mieux organisées et fonctionnent de manière particulièrement efficace. En revanche, en l’absence de Mitch, leur structure se modifie radicalement : le réseau se désagrège en de nombreuses unités plus petites, ce qui rend la production d’énergie moins efficace.
À première vue, une efficacité énergétique moindre semble être un inconvénient. Elle pourrait toutefois présenter des avantages pour le métabolisme. Comme les cellules doivent couvrir leurs besoins énergétiques malgré l’inefficacité accrue des mitochondries, elles augmentent leur consommation de carburant. Elles brûlent ainsi en permanence davantage de graisses et d’autres réserves énergétiques. C’est précisément ce mécanisme qui pourrait expliquer pourquoi les souris dépourvues de Mitch restaient nettement plus minces, développaient davantage de masse musculaire et faisaient preuve d’une meilleure endurance que leurs congénères. Après avoir mis en évidence ce lien lors d’expériences sur des animaux, les scientifiques ont cherché à déterminer si le même mécanisme existait également dans les cellules humaines.
Que se passe-t-il lorsque la protéine Mitch est supprimée ?
Dans cette nouvelle étude dirigée par la doctorante Sabita Chourasia, la protéine Mitch a été éliminée des cellules humaines à l’aide de techniques de génie génétique. Les résultats ont été spectaculaires. Sans Mitch, le réseau mitochondrial normal s’est désagrégé en unités isolées. La production d’énergie est devenue moins efficace, plongeant les cellules dans un état que les chercheurs décrivent comme un déficit énergétique chronique.
À première vue, cela peut sembler néfaste. Cependant, si l’objectif est d’augmenter la dépense énergétique et de réduire l’accumulation de graisse, ce type d’inefficacité peut en réalité jouer en faveur de l’organisme. Les cellules qui ont des difficultés à produire de l’énergie doivent consommer davantage de combustible pour couvrir leurs besoins.
« Après avoir désactivé Mitch, nous avons examiné toutes les quelques heures les effets sur plus de 100 substances impliquées dans le métabolisme des cellules humaines », explique Chourasia. « Nous avons observé une augmentation de la respiration cellulaire – c’est-à-dire le processus par lequel la cellule tire de l’énergie à partir de nutriments tels que les glucides et les graisses, à l’aide de l’oxygène. Cela explique l’endurance musculaire accrue observée lors d’expériences antérieures menées sur des souris. »
Les cellules humaines commencent à consommer davantage de graisses
Comme les cellules modifiées avaient besoin de plus d’énergie, elles ont augmenté leur consommation des sources d’énergie disponibles. Les chercheurs ont observé une dégradation plus importante des graisses, des glucides et des acides aminés. Ils ont également constaté un changement significatif dans la manière dont les cellules produisaient de l’énergie. Les cellules normales dépendent généralement davantage des glucides et des protéines. Les cellules dépourvues de Mitch, en revanche, utilisaient les graisses dans une bien plus grande mesure comme source d’énergie principale.
« Nous avons constaté que la désactivation de Mitch entraînait une forte diminution des graisses dans les membranes », explique Gross. « Parallèlement, nous avons observé une augmentation des lipides utilisés pour produire de l’énergie et avons constaté que les lipides de la membrane étaient dégradés pour servir de combustible. En d’autres termes, nous avons démontré que Mitch détermine le devenir des lipides dans les cellules humaines. » Ces résultats suggèrent que Mitch agit comme un régulateur important qui détermine si les graisses sont stockées ou brûlées.
Bloquer la formation de nouvelles cellules adipeuses
Les chercheurs ont découvert un autre effet important lié à l’élimination de Mitch. Des études antérieures avaient montré que les femmes souffrant d’obésité présentaient généralement des concentrations accrues de cette protéine. Cette observation a incité l’équipe à examiner si Mitch pouvait également influencer la formation de nouvelles cellules adipeuses.
Les cellules adipeuses proviennent de cellules précurseurs, appelées « cellules progénitrices ». Dans des conditions favorables, ces cellules immatures accumulent de la graisse et se développent, par un processus appelé « différenciation », en cellules matures stockant la graisse. Lorsque les chercheurs ont éliminé Mitch des cellules progénitrices, cette transformation s’est avérée nettement plus difficile.
« Lorsque nous avons éliminé Mitch des cellules progénitrices, nous avons constaté que l’environnement créé dans ces cellules n’était pas propice à la synthèse de nouvelles graisses », explique Gross. « La limitation de la capacité de synthèse membranaire empêche les cellules de croître, de se développer et d’atteindre le stade où la différenciation est possible. Le processus d’accumulation de graisse nécessite une grande quantité d’énergie disponible, mais les cellules dépourvues de Mitch souffrent d’une pénurie d’énergie. De plus, l’expression des gènes nécessaires à la différenciation est inhibée, et les substances indispensables à ce processus font défaut. En conséquence, la différenciation de nouvelles cellules adipeuses est réduite, tout comme l’accumulation de graisse. » En d’autres termes : les cellules dépourvues de Mitch non seulement brûlaient davantage de graisse, mais étaient également moins aptes à former de nouvelles cellules adipeuses.
Une nouvelle piste possible pour la recherche sur l’obésité
Bien que les travaux actuels aient été menés exclusivement sur des cultures de cellules humaines ainsi que, dans des études antérieures, sur des souris, et qu’il faille encore de nombreuses années de recherche avant d’aboutir à un traitement potentiel, ils apportent de nouvelles perspectives importantes sur les mécanismes biologiques du métabolisme énergétique. Les résultats montrent pour la première fois que MTCH2 (« Mitch ») semble agir comme une sorte de centre de contrôle qui contribue à déterminer si les cellules stockent l’énergie de la manière la plus efficace possible ou si, au contraire, elles brûlent davantage de graisse comme combustible.
En augmentant la combustion des graisses tout en limitant la formation de nouvelles cellules adipeuses, l’intervention ciblée sur Mitch pourrait, à long terme, ouvrir aux chercheurs une stratégie totalement nouvelle pour le traitement de l’obésité. Alors que de nombreux médicaments actuels visent principalement à réduire l’appétit ou à renforcer la sensation de satiété, cette approche interviendrait directement sur le métabolisme énergétique des cellules. L’objectif ne serait pas seulement de réduire l’apport calorique, mais aussi d’amener l’organisme à consommer davantage d’énergie tout en limitant la formation de nouveaux dépôts graisseux.
Cette découverte est particulièrement intéressante au regard des médicaments modernes destinés à la perte de poids, tels que les agonistes des récepteurs du GLP-1. Ceux-ci peuvent certes entraîner une perte de poids significative, mais une partie du poids perdu correspond souvent à de la masse musculaire. Cela pose particulièrement problème chez les personnes âgées, car la perte musculaire peut augmenter le risque de fragilité, de chutes et de troubles métaboliques. Une approche thérapeutique qui stimule la combustion des graisses tout en préservant, voire en renforçant, la masse musculaire pourrait donc constituer une avancée majeure.
Les chercheurs soulignent toutefois que de nombreuses questions restent en suspens. Avant que la MTCH2 puisse effectivement servir de cible pour de nouveaux médicaments, il faut déterminer quels rôles cette protéine joue dans d’autres organes et si son inhibition ciblée est sans danger à long terme. Les mitochondries étant impliquées dans la quasi-totalité des processus métaboliques, il faut s’assurer qu’une intervention n’ait pas d’effets indésirables sur le cœur, le cerveau ou d’autres tissus.
Les scientifiques considèrent néanmoins leur découverte comme une piste prometteuse pour l’avenir de la recherche sur l’obésité. Si l’on parvient à exploiter de manière ciblée ce mécanisme nouvellement identifié, des traitements pourraient un jour voir le jour qui non seulement aideraient à perdre du poids, mais amélioreraient également le métabolisme, limiteraient la perte musculaire et réduiraient l’excès de graisse corporelle de manière plus durable.