Los científicos podrían haber descubierto un interruptor biológico oculto que ayuda a determinar la velocidad del proceso de envejecimiento en el organismo. Un estudio publicado en PLOS Biology sugiere que la disminución de los niveles de una proteína específica del cerebro llamada menina puede desencadenar inflamación, pérdida de memoria y otros cambios relacionados con la edad en todo el organismo. En experimentos con ratones, el restablecimiento de los niveles de la proteína revirtió varios signos de envejecimiento, mientras que un simple suplemento de aminoácidos mejoró la función cognitiva. Los resultados corroboran la idea cada vez más extendida de que el hipotálamo, una pequeña pero poderosa región del cerebro que regula el metabolismo, las hormonas, la temperatura corporal, el sueño y las respuestas al estrés, puede influir decisivamente en el envejecimiento. Los investigadores consideran cada vez más que el hipotálamo es un centro de control central del propio proceso de envejecimiento.
Una proteína cerebral cuya concentración disminuye con la edad
El estudio realizado por Lige Leng y sus colegas de la Universidad de Xiamen se centró en la proteína menina, que al parecer cumple una importante función protectora en el cerebro. Estudios anteriores ya habían demostrado que la menina interviene en la regulación de los procesos inflamatorios y puede suprimir las reacciones neuroinflamatorias. Como la inflamación crónica se reconoce cada vez más como un factor clave del envejecimiento biológico, los investigadores querían averiguar si la pérdida de menina podía contribuir directamente a los cambios relacionados con la edad.
Los experimentos demostraron que los niveles de menina en el hipotálamo disminuían significativamente a medida que envejecían los ratones. Las neuronas del hipotálamo ventromedial (HVM), una región del cerebro que desempeña un papel importante en el metabolismo, el equilibrio energético y la regulación hormonal, se vieron especialmente afectadas. Esta zona en concreto ha sido objeto de intensa investigación durante varios años porque, al parecer, está estrechamente relacionada con los procesos sistémicos de envejecimiento. Curiosamente, los investigadores observaron el declive casi exclusivamente en las células nerviosas, mientras que las células de soporte vecinas, como los astrocitos o la microglía, mostraron niveles de menina prácticamente estables. Esto sugiere que las propias redes neuronales pueden ser especialmente sensibles a los cambios de la proteína relacionados con la edad.
Para investigar con más detalle las consecuencias de esta pérdida, los científicos desarrollaron ratones en los que se podía reducir específicamente la actividad de la menina. Incluso en animales relativamente jóvenes, esto provocó cambios que normalmente sólo se producen en la vejez. Los ratones desarrollaron mayores reacciones inflamatorias en el cerebro, su piel se volvió más fina, su masa ósea disminuyó y mostraron problemas de equilibrio y coordinación. Además, la memoria y la capacidad de aprendizaje se deterioraron significativamente y los animales tuvieron una vida más corta en general.
Los resultados sugieren que la menina podría ser una especie de factor protector «antienvejecimiento» del cerebro. Según los investigadores, la proteína podría ayudar a controlar los procesos inflamatorios y mantener importantes funciones neuronales. Si los niveles de menina disminuyen con la edad, varios sistemas biológicos podrían desequilibrarse al mismo tiempo, entre ellos el metabolismo, la regulación hormonal, la función cerebral y la renovación de los tejidos. Es precisamente esta combinación de cambios neurológicos y físicos lo que hace que el estudio resulte especialmente interesante para la investigación del envejecimiento.
La conexión con la D-serina
Uno de los descubrimientos más interesantes del estudio se refería al aminoácido D-serina, que desempeña un papel importante en la transmisión de señales entre las células nerviosas del cerebro. La D-serina actúa como coagonista de determinados receptores NMDA, unos receptores especiales que son cruciales para el aprendizaje, la formación de la memoria y la plasticidad sináptica. La plasticidad sináptica es la capacidad del cerebro para adaptar y reforzar las conexiones neuronales. Es precisamente este mecanismo el que se considera la base de la capacidad de las personas para almacenar nueva información, formar recuerdos y adaptarse a nuevas situaciones.
Los investigadores observaron que, a medida que disminuían los niveles de menina en el hipotálamo, la producción de D-serina también disminuía significativamente. Al parecer, la causa era la reducción de la actividad de una enzima necesaria para la producción de D-serina. Esta enzima parece estar regulada directa o indirectamente por la menina. En términos sencillos, la menina podría actuar como un regulador biológico que garantiza que las células nerviosas puedan producir suficiente D-serina. Si este mecanismo protector se pierde con la edad, la comunicación entre las células nerviosas también podría verse afectada.
Esto es especialmente relevante porque estudios anteriores ya han demostrado que unos niveles bajos de D-serina pueden estar asociados a la pérdida de memoria relacionada con la edad, a una menor capacidad de aprendizaje y a una peor adaptabilidad del cerebro. Con la edad, muchas células nerviosas pierden eficacia en la transmisión de señales. Esto también reduce la capacidad de mantener redes neuronales estables. Los nuevos hallazgos sugieren que la disminución de menina puede acelerar este proceso al hacer que haya menos D-serina disponible. Además, este vínculo también podría explicar por qué los procesos neuroinflamatorios en la vejez se asocian a menudo con el deterioro cognitivo. Si la menina suprime normalmente la inflamación en el cerebro, su pérdida podría agravar simultáneamente dos problemas: el aumento de la inflamación y el debilitamiento de la comunicación neuronal debido a la disminución de la D-serina. Esta combinación podría contribuir al deterioro a largo plazo de la memoria, la concentración y la capacidad de aprendizaje.
A los investigadores les pareció especialmente destacable que la D-serina no sólo la produce el propio organismo, sino que también puede absorberse a través de la dieta. El aminoácido se encuentra en la soja, los huevos, el pescado y los frutos secos, entre otros, y también se está investigando como suplemento dietético. En experimentos con animales, la suplementación con D-serina produjo mejoras parciales de la función cognitiva, lo que sugiere que ciertos cambios cerebrales relacionados con la edad pueden ser, al menos parcialmente, reversibles. Sin embargo, los científicos subrayan que los resultados obtenidos hasta ahora se basan principalmente en estudios con ratones. Todavía hay que investigar en estudios clínicos más amplios si la D-serina puede tener efectos antienvejecimiento similares sobre la memoria y la función cerebral en humanos. No obstante, el trabajo proporciona un indicio importante de que los procesos de envejecimiento del cerebro pueden estar más estrechamente vinculados a determinadas vías metabólicas y de señalización de lo que se suponía hasta ahora.
Reversión de los signos de envejecimiento en ratones
A continuación, los investigadores estudiaron si los cambios relacionados con la edad podían revertirse, al menos parcialmente, restableciendo los niveles de menina. Para ello, introdujeron el gen de la menina directamente en el hipotálamo de ratones viejos, que eran biológicamente equivalentes a la edad humana avanzada, en torno a los 20 meses. Unos 30 días después del tratamiento, los animales mostraron mejoras significativas en varias áreas. Rendían mejor en pruebas de aprendizaje y memoria, se movían con más confianza y mostraban menos trastornos del equilibrio. Al mismo tiempo, también mejoraron características físicas propias de la edad, como el grosor de la piel y la densidad ósea.
Los efectos positivos se asociaron a mayores niveles de D-serina en el hipocampo. El hipocampo desempeña un papel central en el aprendizaje y la formación de la memoria y es especialmente susceptible al deterioro relacionado con la edad. Por ello, los investigadores sospechan que la menina influye positivamente en la comunicación entre las células nerviosas y la plasticidad sináptica a través de la D-serina. El equipo también probó si la suplementación directa de D-serina podía lograr efectos similares. Al cabo de tres semanas, los ratones más viejos mostraron un mejor rendimiento cognitivo y obtuvieron resultados significativamente mejores en tareas de memoria. Sin embargo, los signos físicos del envejecimiento, como el adelgazamiento de la piel o la disminución de la masa ósea, permanecieron prácticamente inalterados.
Esta diferencia indica que la menina regula probablemente el proceso de envejecimiento a través de varias vías de señalización biológica interconectadas. Mientras que la D-serina parece influir principalmente en la función cerebral y el rendimiento de la memoria, otros mecanismos controlados por la menina pueden ser responsables de las mejoras en la piel, los huesos y el envejecimiento físico en general.
Por qué el hipotálamo se está convirtiendo en el centro de la investigación sobre el envejecimiento
El interés por el hipotálamo ha crecido considerablemente en la investigación sobre el envejecimiento en los últimos años porque los científicos consideran cada vez más esta pequeña región del cerebro como un posible centro de control del envejecimiento biológico. Aunque el hipotálamo sólo constituye una parte muy pequeña del cerebro, controla numerosos procesos vitales como el metabolismo, la temperatura corporal, el sueño, el hambre, las reacciones al estrés y la liberación de hormonas. Son precisamente estos sistemas los que cambian significativamente con la edad, por lo que los investigadores sospechan que el hipotálamo podría desempeñar un papel central en la coordinación de los cambios relacionados con la edad en todo el organismo.
Varios estudios indican ahora que los procesos inflamatorios del hipotálamo están estrechamente relacionados con el envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas. Con la edad, cambian en el hipotálamo ciertas vías inmunitarias y de señalización que pueden favorecer la inflamación crónica de bajo grado. Estos procesos, denominados neuroinflamatorios, están relacionados con la pérdida de memoria, los trastornos metabólicos y una mayor propensión a enfermedades como el Alzheimer.
Los cambios epigenéticos revisten especial interés. Se trata de cambios en la actividad de los genes sin que se altere la secuencia real del ADN. La metilación del ADN desempeña un papel importante: es un mecanismo biológico que influye en los genes que están activos o inactivos. Estudios recientes demuestran que el hipotálamo desarrolla cambios característicos en estos patrones epigenéticos con la edad. Los investigadores sospechan que esto podría influir en los procesos centrales de envejecimiento del cerebro y el resto del cuerpo.
Un estudio publicado en Nature Communications en 2024, por ejemplo, demostró que los cambios relacionados con la edad en el hipotálamo podrían estar vinculados a vías de señalización en las que intervienen hormonas como la oxitocina y la hormona liberadora de gonadotropina. La oxitocina no sólo sirve para crear vínculos sociales, sino que también influye en las respuestas al estrés, la inflamación y, posiblemente, los procesos regenerativos del cerebro. La hormona liberadora de gonadotropina, por su parte, desempeña un papel central en el control hormonal del organismo y en estudios anteriores se ha relacionado con los procesos de envejecimiento y la función cognitiva.
El nuevo estudio de menin se inscribe en esta creciente línea de investigación. Apoya la idea de que el envejecimiento no es exclusivamente el resultado de un daño celular aleatorio o de procesos generales de desgaste. Por el contrario, el cerebro podría controlar activamente ciertos aspectos del envejecimiento regulando la inflamación, los procesos metabólicos y las vías de señalización hormonal. El hipotálamo actuaría como un centro de control biológico que influye en la rapidez o lentitud con que envejecen diversos sistemas orgánicos. Si estas correlaciones se confirman también en humanos, podrían abrirse a largo plazo enfoques completamente nuevos para la medicina geriátrica. En lugar de limitarse a tratar síntomas individuales de enfermedades relacionadas con la edad, las futuras terapias podrían tratar de influir específicamente en los mecanismos de control central del cerebro para ralentizar el propio proceso de envejecimiento biológico o retrasar determinados cambios relacionados con la edad.
¿Podría la D-serina ayudar también a los humanos?
A pesar de la expectación suscitada por los resultados, la investigación se encuentra aún en una fase temprana y se ha llevado a cabo en ratones y no en seres humanos. Los investigadores aún no saben si aumentar los niveles de menina o tomar suplementos de D-serina podría ralentizar el envejecimiento en humanos o mejorar las capacidades cognitivas. Los investigadores también advierten de que alterar las potentes vías de señalización del cerebro podría tener consecuencias no deseadas. Es necesario seguir investigando para entender por qué la menina disminuye con la edad, cuánto tiempo podrían durar los efectos beneficiosos y si la suplementación con D-serina podría causar efectos secundarios con el tiempo. No obstante, el estudio ofrece una visión fascinante de cómo algún día se podrá luchar contra el envejecimiento de forma más eficaz.
En palabras de Leng: «Nuestra hipótesis es que la disminución de la expresión de menina en el hipotálamo relacionada con la edad puede ser uno de los factores impulsores del envejecimiento y que la menina puede ser la proteína clave que vincule los factores genéticos, inflamatorios y metabólicos del envejecimiento. La D-serina es un agente terapéutico potencialmente prometedor contra el deterioro cognitivo. La señalización de la menina en el hipotálamo ventromedial (VMH) se redujo en ratones envejecidos, contribuyendo a los fenotipos sistémicos de envejecimiento y a los déficits cognitivos. Los efectos de la menina sobre el envejecimiento están mediados por cambios neuroinflamatorios y de señalización en las vías metabólicas, acompañados por la deficiencia de serina en el VMH, mientras que la restauración de la menina en el VMH invirtió los fenotipos relacionados con el envejecimiento.»