El riesgo de enfermedades graves como el cáncer, las cardiopatías y la demencia aumenta con la edad. Durante años, los investigadores han estudiado estas enfermedades por separado. Ahora muchos científicos dan un paso atrás y se plantean una pregunta más amplia: ¿podría ralentizarse el proceso de envejecimiento para reducir el riesgo de varias enfermedades a la vez, en lugar de tratar cada enfermedad por separado? Para responder a esta pregunta, primero necesitan entender qué desencadena los cambios biológicos que se producen con la edad. Un nuevo estudio publicado en Science ofrece una visión sin precedentes de este proceso.
Un recuento celular exhaustivo en 21 órganos
Investigadores de la Universidad Rockefeller han creado el atlas más detallado hasta la fecha sobre cómo afecta el envejecimiento a miles de subtipos celulares en 21 tejidos de mamíferos. Mediante el examen de casi 7 millones de células individuales de ratones de tres edades diferentes, el equipo identificó qué células son más vulnerables con el paso del tiempo y qué factores podrían impulsar su declive.
«Nuestro objetivo era comprender no sólo qué cambia con el envejecimiento, sino también por qué», explica Junyue Cao, jefe del Laboratorio de Genómica de Células Individuales y Dinámica de Poblaciones. «Al cartografiar los cambios celulares y moleculares, podemos averiguar qué impulsa el proceso de envejecimiento. Esto abre posibilidades de intervenciones dirigidas directamente al propio proceso de envejecimiento». Uno de los hallazgos más sorprendentes fue que muchos cambios relacionados con la edad se producen de forma sincrónica en múltiples órganos. Los investigadores también descubrieron que casi la mitad de estos cambios difieren entre hombres y mujeres.
Cambios celulares tempranos y coordinados
Para cartografiar el envejecimiento a esta escala, el equipo de Cao, dirigido por la estudiante de doctorado Ziyu Lu, perfeccionó un método conocido como ATAC-Seq unicelular. Este método examina cómo se empaqueta el ADN en cada célula, revelando qué regiones del genoma son accesibles y están activas, un indicador clave de la salud y la función de una célula. Los investigadores aplicaron esta técnica a millones de células individuales extraídas de 21 órganos de 32 ratones de tres edades: un mes (adultos jóvenes), cinco meses (de mediana edad) y 21 meses (animales más viejos). «Es sorprendente que todo este atlas haya sido creado por un solo estudiante de doctorado», afirma Cao. «La mayoría de los grandes atlas de este tipo requieren grandes consorcios con docenas de laboratorios, pero nuestro método es mucho más eficiente que otros enfoques». En total, el laboratorio identificó más de 1.800 subtipos celulares diferentes, incluidos muchos grupos poco comunes que nunca se habían descrito por completo. A continuación, el equipo observó cómo cambiaba el número de estas células a medida que los ratones pasaban de la edad adulta temprana a la mediana edad y luego a la vejez.
Durante décadas, los científicos han creído que el envejecimiento modificaba principalmente el funcionamiento de las células, pero no el número de tipos celulares individuales. Este nuevo análisis cuestiona esta opinión. Aproximadamente una cuarta parte de todos los tipos celulares mostraron cambios significativos en su frecuencia con el paso del tiempo. Ciertas poblaciones de células musculares y renales disminuyeron significativamente, mientras que el número de células inmunitarias aumentó considerablemente. «El sistema es mucho más dinámico de lo que pensábamos», afirma Cao. «Y algunos de estos cambios empiezan sorprendentemente pronto. A los cinco meses, algunas poblaciones celulares ya habían empezado a disminuir. Esto nos demuestra que el envejecimiento no es sólo algo que ocurre en la vejez, sino una continuación de los procesos de desarrollo en curso.»
Igualmente sorprendente fue lo sincronizados que estaban estos cambios. Estados celulares similares aumentaban y disminuían simultáneamente en distintos órganos. Este patrón sugiere que señales comunes, posiblemente factores que circulan por el torrente sanguíneo, ayudan a coordinar el proceso de envejecimiento en todo el organismo. El estudio también mostró claras diferencias entre hombres y mujeres. Alrededor del 40% de los cambios relacionados con la edad variaban significativamente en función del sexo. Por ejemplo, las mujeres mostraban una activación inmunitaria mucho mayor con la edad. Esto podría explicar la mayor prevalencia de enfermedades autoinmunes en las mujeres.
Puntos críticos genéticos y futuras terapias antienvejecimiento
Además de contar los cambios en las poblaciones celulares, los investigadores analizaron cómo cambiaban con el tiempo las regiones accesibles del ADN de estas células. De los 1,3 millones de regiones genómicas analizadas, unas 300.000 mostraron cambios significativos relacionados con la edad. Alrededor de 1.000 de estos cambios se produjeron en muchos tipos celulares diferentes, lo que confirma la idea de que existen programas biológicos comunes que controlan el proceso de envejecimiento en todo el organismo. Muchas de estas regiones comunes estaban relacionadas con la función inmunitaria, la inflamación o el mantenimiento de las células madre. «Esto pone en tela de juicio la idea de que el envejecimiento es un deterioro genómico aleatorio», explica Cao. «En su lugar, vemos puntos calientes reguladores específicos que son particularmente vulnerables, y son estas regiones las que debemos investigar si queremos entender qué impulsa el proceso de envejecimiento».
Cuando el equipo comparó sus hallazgos con investigaciones anteriores, descubrió que las moléculas de señalización inmunitaria, conocidas como citoquinas, pueden desencadenar muchos de los mismos cambios celulares observados durante el proceso de envejecimiento. Las citocinas son pequeñas moléculas proteicas (proteínas) que el sistema inmunitario utiliza como mensajeras. Las segregan principalmente las células inmunitarias, como los glóbulos blancos, y sirven para la comunicación entre células. Cao sospecha que los fármacos que regulan estas citocinas podrían ralentizar los procesos coordinados de envejecimiento en varios órganos. En realidad, esto es sólo el principio. Los investigadores han identificado los tipos de células susceptibles y los puntos moleculares críticos. La cuestión ahora es si pueden desarrollar intervenciones dirigidas a estos procesos específicos de envejecimiento. Su laboratorio ya está trabajando en este próximo paso.
Cómo convertir las bacterias intestinales en fábricas antienvejecimiento
Otro estudio investigó el papel de las bacterias intestinales en la longevidad. Investigadores del Janelia Research Campus de Virginia han hallado la manera de hacer que las bacterias que viven en el aparato digestivo de los animales actúen como fábricas en miniatura que producen compuestos asociados a una vida más larga. Los hallazgos apuntan a un posible nuevo enfoque para desarrollar fármacos que no actúen directamente sobre el organismo, sino que afecten a los microbios intestinales.
Los investigadores estudiaron si podían estimular la microbiota intest inal del organismo (un conjunto de bacterias del intestino que producen muchos compuestos diferentes) para que produjera sustancias que favorecieran la salud y la longevidad. Se centraron en el ácido colánico, un compuesto producido naturalmente por las bacterias intestinales que ya ha demostrado prolongar la vida de nematodos y moscas de la fruta. En sus últimos experimentos, el equipo descubrió que las bacterias intestinales producían niveles mucho más altos de ácido colánico cuando se exponían a dosis bajas del antibiótico cefaloridina. Los gusanos redondos a los que se administró cefaloridina vivieron más tiempo, lo que sugiere una relación entre el aumento de este compuesto bacteriano y la mejora de la longevidad.
A continuación, los investigadores probaron este método en ratones. Dosis bajas de cefaloridina activaron la expresión de genes en bacterias intestinales implicadas en la producción de ácido colánico. Esto provocó cambios notables en el metabolismo relacionado con la edad, como mayores niveles de colesterol bueno y menores de colesterol malo en los ratones machos y menores niveles de insulina en las hembras. La cefaloridina tiene una ventaja importante. Cuando se toma por vía oral, no se absorbe en el torrente sanguíneo. Esto significa que puede afectar al microbioma intestinal sin afectar al resto del organismo, evitando toxicidad y efectos secundarios no deseados. Según los investigadores, los resultados muestran una estrategia prometedora para promover la longevidad mediante el uso de fármacos que actúan sobre bacterias en lugar de células humanas. Su hipótesis es que este trabajo podría reconfigurar el desarrollo de futuros fármacos centrándose en compuestos que estimulen la microbiota para que produzca moléculas beneficiosas para la salud de sus huéspedes.