Un equipo dirigido conjuntamente por el Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) y la West China Hospital Sichuan University (WCHSU), en colaboración con socios del Reino Unido, informa sobre un enfoque nanotecnológico que revierte la enfermedad de Alzheimer en modelos de ratón. En lugar de utilizar nanopartículas como portadores pasivos, los investigadores desarrollaron nanopartículas bioactivas que actúan como “fármacos supramoleculares”. El tratamiento se centra en restaurar la barrera hematoencefálica (BHE), el punto de control vascular que mantiene el ambiente interno del cerebro. Al reparar esta interfaz, los animales mostraron una reversión de la patología del Alzheimer.
Barrera hematoencefálica y eliminación de proteínas de desecho
El cerebro consume aproximadamente el 20% de la energía corporal en adultos y hasta el 60% en niños. Esta energía se suministra a través de una red vascular extraordinariamente densa en la que cada célula nerviosa es abastecida por su propio capilar. Con alrededor de mil millones de capilares, el cerebro depende de un sistema vascular sano para mantener su función y resistir a las enfermedades. Estas observaciones ponen de relieve cómo la salud vascular está vinculada a enfermedades como la demencia y el Alzheimer, en las que los daños al sistema vascular desempeñan un papel importante.
La barrera hematoencefálica es un escudo protector celular y fisiológico que separa el tejido cerebral de la sangre circulante y ayuda a repeler patógenos y toxinas. Los investigadores demostraron que, actuando sobre un mecanismo específico, las “proteínas de desecho” nocivas producidas en el cerebro pueden superar esta barrera y entrar en el torrente sanguíneo. En la enfermedad de Alzheimer, el amiloide-β (Aβ) es la principal proteína de desecho cuya acumulación altera la función de las células nerviosas.
El equipo trabajó con modelos de ratón modificados para sobreproducir Aβ y desarrollar un marcado deterioro cognitivo que refleja las características de la enfermedad de Alzheimer. Los animales recibieron tres dosis de los fármacos supramoleculares, seguidas de controles normales. “Apenas una hora después de la inyección, observamos una reducción de entre el 50 y el 60 por ciento de la cantidad de Aβ en el cerebro”, explica Junyang Chen, primer autor del estudio, investigador del Hospital de China Occidental de la Universidad de Sichuan y estudiante de doctorado del University College London (UCL).
Los resultados terapéuticos fueron los más notables. En varias pruebas decomportamiento y memoria realizadas a lo largo de varios meses, se examinó a los animales en distintas fases de la enfermedad. En un ejemplo, un ratón de 12 meses (equivalente a un humano de 60 años) fue tratado con las nanopartículas y examinado 6 meses después. A la edad de 18 meses (comparable a un humano de 90 años), su comportamiento correspondía al de un ratón sano.
Restauración del sistema vascular para reanudar la autolimpieza del cerebro
“El efecto a largo plazo se basa en la restauración del sistema vascular del cerebro. Creemos que esto funciona como una cascada: Cuando se acumulan sustancias tóxicas como el beta-amiloide (Aβ), la enfermedad progresa. Sin embargo, una vez que el sistema vascular vuelve a ser funcional, empieza a eliminar Aβ y otras moléculas nocivas, lo que permite que todo el sistema recupere su equilibrio. Sorprendentemente, nuestras nanopartículas actúan como un fármaco, aparentemente activando un mecanismo de retroalimentación que devuelve esta vía de limpieza a sus niveles normales”, dijo Giuseppe Battaglia, profesor de investigación ICREA en el IBEC, investigador principal del Grupo de Biónica Molecular y líder del estudio.
En la enfermedad de Alzheimer, se produce una interrupción crítica del proceso de degradación natural de sustancias tóxicas como Aβ en el cerebro. En condiciones normales, la proteína LRP1 actúa como guardián molecular. Reconoce el Aβ, se une a él mediante ligandos y ayuda a transportarlo a través de la barrera hematoencefálica hasta el torrente sanguíneo, donde se degrada. El sistema es sensible. Si LRP1 se une demasiado Aβ con demasiada fuerza, se produce una sobrecarga del transporte y el propio LRP1 se degrada dentro de las células de la BBB, lo que reduce el número de transportadores disponibles. Si la unión es demasiado débil, la señal de transporte es insuficiente. Ambos escenarios conducen a una acumulación de Aβ en el cerebro.
Los fármacos supramoleculares actúan como un interruptor de reinicio. Al imitar a los ligandos LRP1, se unen al Aβ, atraviesan la BBB y desencadenan la eliminación de las sustancias tóxicas. Cuando se reanuda este proceso, el sistema vascular recupera su función natural como eliminador de residuos y vuelve a su funcionamiento normal.
Mejorar los resultados del tratamiento de los enfermos de Alzheimer
En este trabajo, las nanopartículas actúan como terapéuticas autónomas. Se desarrollaron mediante una técnica molecular ascendente y combinan un tamaño muy controlado con un número definido de ligandos superficiales para crear una plataforma multivalente con interacciones muy específicas en los receptores celulares. Al activar el transporte de receptores en la membrana celular, ofrecen una nueva forma de modular la actividad de los receptores. Esta precisión favorece la eliminación eficaz de Aβ y ayuda a reequilibrar la vasculatura que protege la salud cerebral. Este concepto terapéutico apunta a futuras estrategias clínicas que aborden la contribución vascular a la enfermedad de Alzheimer y tengan como objetivo mejorar los resultados del tratamiento para los pacientes.