Un nuevo estudio ha descubierto que un gen reconocido recientemente como biomarcador de la enfermedad de Alzheimer es en realidad una causa de la enfermedad debido a su función secundaria, desconocida hasta ahora. Investigadores de la Universidad de California en San Diego utilizaron inteligencia artificial para resolver este misterio de la enfermedad de Alzheimer y descubrir un posible tratamiento que evite la doble función del gen. El equipo de investigadores publicó sus hallazgos en la revista Cell.
PHGDH es un gen causante de la enfermedad de Alzheimer espontánea
Alrededor de una de cada nueve personas mayores de 65 años padece la enfermedad de Alzheimer, la causa más común de demencia. Aunque ciertos genes pueden provocar Alzheimer si están mutados, este vínculo sólo representa un pequeño porcentaje de todos los enfermos de Alzheimer. La gran mayoría de los pacientes no tienen una mutación en un gen conocido causante de la enfermedad, sino que padecen Alzheimer “espontáneo”, cuyas causas no están claras. El descubrimiento de estas causas podría, en última instancia, mejorar la atención médica. “Por desgracia, las opciones de tratamiento del Alzheimer son muy limitadas. Y los resultados del tratamiento no son muy buenos en la actualidad”, afirma Sheng Zhong, autor principal del estudio y profesor del Departamento de Bioingeniería Shu Chien-Gene Lay de la Escuela de Ingeniería Jacobs de la Universidad de California en San Diego.
Por ello, Zhong y su equipo se fijaron en la fosfoglicerato deshidrogenasa (PHGDH), que ya habían descubierto como posible biomarcador sanguíneo para la detección precoz de la enfermedad de Alzheimer. En un estudio de seguimiento, descubrieron más tarde que los niveles de expresión del gen PHGDH están directamente relacionados con los cambios cerebrales de la enfermedad de Alzheimer. En otras palabras, cuanto más altos son los niveles de proteína y ARN producidos por el gen PHGDH, más avanzada está la enfermedad. Según Zhong, esta correlación se ha confirmado desde entonces en varias cohortes de distintos centros médicos.
Intrigado por esta correlación reproducible, el equipo de investigación decidió investigar si existe una relación causal en este estudio actual. Utilizando ratones y organoides cerebrales humanos, los investigadores descubrieron que un cambio en la expresión de PHGDH tiene un impacto significativo en la enfermedad de Alzheimer: Los niveles más bajos se correlacionaban con una progresión más lenta de la enfermedad, mientras que los niveles más altos conducían a una progresión más rápida. De este modo, los investigadores pudieron demostrar que PHGDH es realmente un gen causante de la enfermedad de Alzheimer espontánea. Para corroborar aún más este hallazgo, los investigadores utilizaron IA para establecer que PHGDH desempeña una función desconocida hasta entonces: Desencadena una vía de señalización que interrumpe la activación génica en las células cerebrales. Esta alteración puede provocar problemas como el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.
Cómo utilizaron los investigadores la IA moderna
La PHGDH forma una enzima esencial para la producción de serina, un aminoácido esencial y neurotransmisor. Dado que la actividad enzimática de la PHGDH era su única función conocida, los investigadores plantearon la hipótesis de que su función metabólica debía estar relacionada con la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, todos los experimentos diseñados para demostrarlo fracasaron. Sin embargo, otro proyecto sobre el Alzheimer en el laboratorio de Zhong, que no se centraba en la PHGDH, lo cambió todo. Hace un año, este proyecto descubrió un rasgo característico de la enfermedad de Alzheimer: un desequilibrio generalizado en el cerebro en el proceso por el que las células controlan qué genes se activan o desactivan para cumplir sus tareas específicas. Los investigadores tenían curiosidad por saber si la PHGDH desempeña una función reguladora desconocida en este proceso y recurrieron a la IA moderna en busca de ayuda. Gracias a ella, pudieron visualizar la estructura tridimensional de la proteína PHGDH. Dentro de esta estructura, descubrieron que la proteína tiene una subestructura muy similar a un dominio conocido de unión al ADN en una clase de factores de transcripción conocidos. La similitud sólo se da en la estructura y no en la secuencia de la proteína.
Tras descubrir la subestructura, el equipo pudo demostrar que la proteína puede activar dos importantes genes diana. Esto altera el delicado equilibrio, dando lugar a varios problemas y, en última instancia, a las primeras fases de la enfermedad de Alzheimer. En otras palabras, la PHGDH tiene un papel desconocido hasta ahora, independiente de su función enzimática, que conduce a la enfermedad de Alzheimer espontánea a través de una vía novedosa. Este descubrimiento es la continuación de estudios anteriores del equipo: El gen PHGDH producía más proteínas en los cerebros de los enfermos de Alzheimer que en los del grupo de control, y estas mayores cantidades de proteína en el cerebro desencadenaban el desequilibrio. Aunque todo el mundo tiene el gen PHGDH, la diferencia radica en el nivel de expresión del gen, es decir, cuántas proteínas se producen.
Posible opción de tratamiento
Una vez que los investigadores descubrieron el mecanismo, quisieron averiguar cómo intervenir e identificar potencialmente un candidato a fármaco terapéutico que pudiera ayudar a combatir la enfermedad. Aunque muchos de los tratamientos actuales se centran en tratar la acumulación anormal de la proteína pegajosa beta-amiloide en el cerebro, algunos estudios sugieren que el tratamiento de estas placas puede ser ineficaz: En esta fase de acumulación, el tratamiento es esencialmente demasiado tardío. Sin embargo, la vía de señalización crítica descubierta en este estudio se encuentra más arriba, por lo que interrumpirla podría reducir la formación de placas amiloides en primer lugar.
Dado que la PHGDH es una enzima tan importante, se han realizado estudios previos sobre posibles inhibidores. Una pequeña molécula llamada NCT-503 llamó la atención de los investigadores porque no inhibe completamente la actividad enzimática de la PHGDH (la producción de serina), lo que no deseaban. El NCT-503 también es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, una propiedad deseable. Para la visualización tridimensional y la modelización, recurrieron de nuevo a la IA. Descubrieron que el NCT-503 tiene acceso a esta subestructura de unión al ADN de la PHGDH gracias a un sitio de unión. Otras pruebas confirmaron que, efectivamente, el NCT-503 inhibe la función reguladora de la PHGDH. Cuando los investigadores probaron el NCT-503 en dos modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer, descubrieron que ralentizaba significativamente la progresión de la enfermedad. Los ratones tratados mostraron una notable mejoría en las pruebas de memoria y ansiedad. Estas pruebas se eligieron porque los enfermos de Alzheimer sufren deterioro cognitivo y aumento de la ansiedad.
Sin embargo, los investigadores también reconocen las limitaciones de su estudio. Una de ellas es que no existe un modelo animal perfecto para la enfermedad de Alzheimer espontánea. Sólo pudieron probar el NCT-503 en los modelos de ratón disponibles con mutaciones en los genes conocidos causantes de la enfermedad. No obstante, los resultados son prometedores, según Zhong. Según los investigadores, puede haber clases completamente nuevas de moléculas pequeñas que puedan utilizarse para el desarrollo de futuras terapias. Una ventaja de las moléculas pequeñas es que pueden administrarse por vía oral, a diferencia de los tratamientos actuales, que requieren infusiones. Los próximos pasos son optimizar el compuesto y probarlo en estudios que permitan su aprobación como nuevo fármaco en investigación (IND) por la FDA.