Une nouvelle étude a découvert qu’un gène récemment identifié comme biomarqueur de la maladie d’Alzheimer était en fait une cause de la maladie en raison de sa fonction secondaire jusqu’alors inconnue. Des chercheurs de l’Université de Californie à San Diego ont utilisé l’intelligence artificielle pour résoudre cette énigme de la maladie d’Alzheimer et découvrir un éventuel traitement qui empêcherait la double fonction du gène. L’équipe de recherche a publié ses résultats dans la revue spécialisée Cell.
Le PHGDH est un gène causal de la maladie d’Alzheimer spontanée
Environ une personne sur neuf âgée de plus de 65 ans souffre de la maladie d’Alzheimer, la cause la plus fréquente de démence. Bien que certains gènes, lorsqu’ils sont mutés, puissent entraîner la maladie d’Alzheimer, ce lien ne représente qu’un faible pourcentage de tous les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. La grande majorité des patients n’ont pas de mutation dans un gène connu causant la maladie, mais souffrent d’une maladie d’Alzheimer “spontanée”, dont les causes ne sont pas claires. La découverte de ces causes pourrait à terme améliorer les soins médicaux. “Malheureusement, les possibilités de traitement de la maladie d’Alzheimer sont très limitées. Et les résultats des traitements ne sont actuellement pas très bons”, a déclaré l’auteur principal de l’étude, Sheng Zhong, professeur au Shu Chien-Gene Lay Department of Bioengineering de l’UC San Diego Jacobs School of Engineering.
Zhong et son équipe ont donc examiné de plus près la phosphoglycérate déshydrogénase (PHGDH), qu’ils avaient précédemment découverte comme biomarqueur sanguin potentiel pour le dépistage précoce de la maladie d’Alzheimer. Dans une étude de suivi, ils ont découvert plus tard que les niveaux d’expression du gène PHGDH étaientdirectement liés aux modifications du cerveau dans la maladie d’Alzheimer. En d’autres termes, plus les niveaux de protéines et d’ARN produits par le gène PHGDH sont élevés, plus la maladie est avancée. Selon Zhong, cette corrélation a depuis été confirmée dans plusieurs cohortes provenant de différents centres médicaux.
Intriguée par cette corrélation reproductible, l’équipe de recherche a décidé d’examiner dans cette étude actuelle s’il existe un lien de cause à effet. En utilisant des souris et des organoïdes cérébraux humains, les chercheurs ont découvert qu’une modification de l’expression de la PHGDH avait un impact considérable sur la maladie d’Alzheimer : Des valeurs plus faibles étaient corrélées à une progression plus lente de la maladie, tandis que des valeurs plus élevées entraînaient une progression plus rapide. Les chercheurs ont donc pu démontrer que le PHGDH est effectivement un gène causal de la maladie d’Alzheimer spontanée. Pour étayer davantage cette conclusion, les chercheurs ont constaté à l’aide de l’IA que le PHGDH jouait un rôle encore inconnu : Il déclenche une voie de signalisation qui perturbe l’activation des gènes dans les cellules cérébrales. Une telle perturbation peut conduire à des problèmes tels que le développement de la maladie d’Alzheimer.
Comment les chercheurs ont utilisé l’IA moderne
Le PHGDH forme une enzyme indispensable à la production de sérine, un acide aminé essentiel et un neurotransmetteur. Comme l’activité enzymatique de la PHGDH était sa seule fonction connue, les chercheurs ont émis l’hypothèse que sa fonction métabolique devait être liée à la maladie d’Alzheimer. Toutes les expériences visant à prouver cette hypothèse ont toutefois échoué. Cependant, un autre projet sur la maladie d’Alzheimer dans le laboratoire de Zhong, qui ne se concentrait pas sur le PHGDH, a tout changé. Il y a un an, ce projet a découvert un trait caractéristique de la maladie d’Alzheimer : un déséquilibre généralisé dans le cerveau dans le processus par lequel les cellules contrôlent quels gènes sont activés ou désactivés pour accomplir leurs tâches spécifiques. Les chercheurs étaient curieux de savoir si le PHGDH jouait un rôle de régulation inconnu dans ce processus et se sont tournés vers l’IA moderne pour obtenir de l’aide. Grâce à l’IA, ils ont pu visualiser la structure tridimensionnelle de la protéine PHGDH. Au sein de cette structure, ils ont découvert que la protéine présente une sous-structure très similaire à un domaine de liaison à l’ADN connu dans une classe de facteurs de transcription connus. La similitude réside uniquement dans la structure et non dans la séquence de la protéine.
Après la découverte de la sous-structure, l’équipe a pu montrer que la protéine pouvait ainsi activer deux gènes cibles importants. Cela perturbe l’équilibre délicat, ce qui entraîne plusieurs problèmes et finalement les premiers stades de la maladie d’Alzheimer. En d’autres termes, la PHGDH a un rôle jusqu’ici inconnu, indépendamment de sa fonction enzymatique, qui conduit à une maladie d’Alzheimer spontanée par une voie inédite. Cela fait écho à des études antérieures de l’équipe : Le gène PHGDH produisait plus de protéines dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer que dans le cerveau du groupe de contrôle, et ces quantités accrues de protéines dans le cerveau déclenchaient le déséquilibre. Certes, tout le monde possède le gène PHGDH, mais la différence réside dans le niveau d’expression du gène, c’est-à-dire dans la quantité de protéines qu’il produit.
Option de traitement possible
Après avoir découvert le mécanisme, les chercheurs ont voulu savoir comment intervenir et ainsi identifier éventuellement un candidat médicament thérapeutique qui pourrait aider à combattre la maladie. Alors que de nombreux traitements actuels se concentrent sur le traitement de l’accumulation anormale de la protéine collante bêta-amyloïde dans le cerveau, certaines études suggèrent que le traitement de ces plaques pourrait être inefficace : À ce stade d’accumulation, le traitement est essentiellement trop tardif. Cependant, la voie de signalisation critique découverte dans cette étude se situe plus en amont, de sorte qu’en interrompant cette voie de signalisation, il est possible de réduire d’emblée la formation de plaques amyloïdes.
Comme la PHGDH est une enzyme si importante, des études antérieures ont déjà été menées sur des inhibiteurs potentiels. Une petite molécule appelée NCT-503 a attiré l’attention des chercheurs, car elle n’inhibe pas complètement l’activité enzymatique de la PHGDH (la production de sérine), ce qu’ils ne voulaient pas. NCT-503 est en outre capable de traverser la barrière hémato-encéphalique, ce qui est une propriété souhaitable. Pour la visualisation tridimensionnelle et la modélisation, ils ont à nouveau eu recours à l’IA. Ils ont découvert que NCT-503 avait accès à cette sous-structure de PHGDH qui se lie à l’ADN grâce à un site de liaison. D’autres tests ont confirmé que NCT-503 inhibait effectivement la fonction régulatrice de la PHGDH. Lorsque les chercheurs ont testé NCT-503 dans deux modèles de souris atteintes de la maladie d’Alzheimer, ils ont constaté qu’il ralentissait considérablement la progression de la maladie. Les souris traitées ont montré une nette amélioration dans les tests de mémoire et d’anxiété. Ces tests ont été choisis parce que les patients atteints de la maladie d’Alzheimer souffrent d’un déclin cognitif et d’une anxiété accrue.
Les chercheurs admettent toutefois aussi des limites à leur étude. L’une d’entre elles est qu’il n’existe pas de modèle animal parfait pour la maladie d’Alzheimer spontanée. Ils n’ont pu tester le NCT-503 que dans les modèles de souris disponibles, dans lesquels des mutations sont présentes dans les gènes connus responsables de la maladie. Néanmoins, selon Zhong, les résultats sont prometteurs. Selon les chercheurs, il existe peut-être des classes de petites molécules entièrement nouvelles qui pourraient être utilisées pour le développement de futurs produits thérapeutiques. L’avantage des petites molécules est qu’elles peuvent être administrées par voie orale, contrairement aux traitements actuels qui nécessitent des perfusions.. Les prochaines étapes consisteront à optimiser la substance active et à la tester dans des études qui permettront d’obtenir l’autorisation de la FDA en tant que nouveau médicament d’investigation (IND).