Une alimentation riche en graisses est l’un des facteurs de risque les plus importants pour le cancer du foie. De nouvelles recherches menées par le MIT permettent d’en comprendre la raison et montrent qu’un régime riche en graisses peut modifier fondamentalement les cellules du foie, augmentant ainsi la probabilité de développement d’un cancer.
Comment une alimentation riche en graisses déclenche l’inversion des cellules hépatiques
Les chercheurs ont découvert que les cellules hépatiques matures, appelées hépatocytes, subissent un changement important lorsque le foie est exposé de manière répétée à un régime riche en graisses. Les hépatocytes sont les principales cellules du foie et constituent la majeure partie de ses tissus. Ils assument des tâches centrales dans le métabolisme en traitant et en stockant les sucres, les graisses et les protéines, par exemple le glucose sous forme de glycogène. Ils jouent également un rôle essentiel dans la désintoxication du corps en dégradant l’alcool, les médicaments et d’autres substances nocives ou en les transformant en formes excrétables. Les hépatocytes produisent également des protéines importantes pour le sang, comme l’albumine et les facteurs de coagulation, et forment la bile, nécessaire à la digestion des graisses. En outre, ils stockent des vitamines et des oligo-éléments.
Au lieu de rester complètement spécialisées, ces cellules se transforment en un état plus primitif, semblable à celui des cellules souches. Cette transformation leur permet de mieux résister au stress provoqué par l’excès de graisse, mais augmente également leur vulnérabilité au cancer avec le temps. “Lorsque les cellules sont confrontées de manière répétée à un facteur de stress tel qu’une alimentation riche en graisses, elles réagissent en prenant des mesures qui les aident à survivre, mais avec le risque d’une vulnérabilité accrue au développement de tumeurs”, a déclaré Alex K. Shalek, directeur de l’Institute for Medical Engineering and Sciences (IMES), professeur J. W. Kieckhefer à l’IMES et au département de chimie, et membre du Koch Institute for Integrative Cancer Research au MIT, du Ragon Institute of MGH, MIT et Harvard et du Broad Institute of MIT et Harvard.
L’équipe a également identifié plusieurs facteurs de transcription qui semblent réguler ce changement cellulaire. Ces facteurs pourraient finalement servir de cibles pour des médicaments visant à réduire le risque de formation de tumeurs chez les personnes particulièrement vulnérables. Shalek, Ömer Yilmaz, professeur associé de biologie au MIT et membre du Koch Institute, ainsi que Wolfram Goessling, co-directeur du Harvard-MIT Program in Health Sciences and Technology, sont les principaux auteurs de l’étude, publiée dans Cell. Constantine Tzouanas, doctorant au MIT, Jessica Shay, ancienne post-doctorante au MIT, et Marc Sherman, post-doctorant au Massachusetts General Brigham, sont les co-premiers auteurs de ce travail.
Cancer du foie chez presque toutes les souris
Une alimentation riche en graisses peut provoquer une inflammation et une accumulation de graisses dans le foie, ce qui entraîne une maladie connue sous le nom de stéatose hépatique. Il s’agit d’une maladie dans laquelle la graisse s’accumule dans les cellules du foie. Dans le langage courant, on parle de foie gras. Cette maladie peut également être provoquée par des facteurs de stress métabolique à long terme, tels qu’une forte consommation d’alcool, et peut entraîner une cirrhose, une insuffisance hépatique et finalement un cancer.
Dans cette étude, les chercheurs ont voulu comprendre comment les cellules hépatiques réagissent au niveau moléculaire lorsqu’elles sont exposées à un régime riche en graisses, en se concentrant sur les gènes qui deviennent plus ou moins actifs en cas de stress prolongé. Pour étudier ce processus, l’équipe a nourri des souris avec un régime riche en graisses et a analysé les cellules hépatiques à des stades importants du développement de la maladie par séquençage de l’ARN de cellules uniques. Cette approche leur a permis de suivre les changements d’activité des gènes au fur et à mesure que les animaux progressaient, passant d’une inflammation du foie à des lésions tissulaires et à un cancer.
Très tôt, les hépatocytes ont commencé à activer des gènes qui aident les cellules à survivre dans des conditions difficiles. Il s’agissait notamment de gènes qui réduisent la probabilité de mort cellulaire programmée et favorisent la poursuite de la croissance cellulaire. Parallèlement, des gènes indispensables au fonctionnement normal du foie, dont ceux impliqués dans le métabolisme et la sécrétion de protéines, ont été progressivement désactivés. “Cela ressemble vraiment à un compromis où ce qui est bon pour la survie de la cellule individuelle dans un environnement stressant a la priorité sur ce que l’ensemble du tissu devrait faire”, a déclaré Tzouanas. Certains de ces changements génétiques se sont produits rapidement, tandis que d’autres se sont développés plus lentement. La diminution de la production d’enzymes métaboliques, par exemple, s’est produite sur une plus longue période. A la fin de l’étude, presque toutes les souris nourries avec un régime riche en graisses avaient développé un cancer du foie.
Pourquoi les cellules hépatiques immatures favorisent-elles le développement d’un cancer ?
Les chercheurs ont découvert que les cellules hépatiques qui se trouvent dans un état moins mature sont plus susceptibles de devenir cancéreuses lorsqu’une mutation néfaste se produit plus tard. “Ces cellules ont déjà activé les mêmes gènes dont elles ont besoin pour devenir cancéreuses. Elles se sont déjà éloignées de leur identité mature qui, sinon, compromettrait leur capacité à se reproduire”, explique Tzouanas. “Dès qu’une cellule absorbe la mauvaise mutation, les choses commencent vraiment et elle a déjà une longueur d’avance sur certaines de ces caractéristiques du cancer”.
L’étude a également mis en évidence plusieurs gènes qui semblent coordonner le retour à un état immature de la cellule. Au cours de la recherche, un médicament ciblant l’un de ces gènes (le récepteur des hormones thyroïdiennes) a été approuvé pour le traitement d’une forme grave de maladie stéatosique du foie, connue sous le nom de fibrose MASH. En outre, un médicament qui active une autre enzyme identifiée dans l’étude (HMGCS2) fait actuellement l’objet d’essais cliniques pour le traitement de la maladie hépatique stéatosique. Une autre cible prometteuse découverte par la recherche est un facteur de transcription appelé SOX4. Ce facteur est normalement actif pendant le développement fœtal et dans un nombre limité de tissus adultes (mais pas dans le foie), ce qui rend son activation dans les cellules hépatiques particulièrement remarquable.
Résultats de la maladie hépatique humaine
Après avoir constaté ces changements cellulaires chez les souris, les chercheurs ont cherché à savoir si des schémas similaires se produisaient chez les personnes atteintes de maladies du foie. Ils ont analysé des échantillons de tissu hépatique de patients à différents stades de la maladie, y compris de personnes qui n’avaient pas encore développé de cancer. Les résultats ont largement reflété les observations faites chez la souris. Au fil du temps, les gènes nécessaires à une fonction hépatique normale ont diminué, tandis que les gènes associés à des états cellulaires immatures ont augmenté. Les chercheurs ont également découvert que ces modèles d’expression génique pouvaient être utilisés pour prédire les chances de survie des patients.
Les patients qui présentaient une expression plus élevée de ces gènes favorisant la survie pro-cellulaire, activés par une alimentation riche en graisses, survivaient moins longtemps après l’apparition de tumeurs. Et lorsqu’un patient présente une expression plus faible des gènes qui soutiennent les fonctions normales du foie, il survit également moins longtemps. Alors que les souris ont développé un cancer en l’espace d’environ un an, les chercheurs estiment que le même processus se déroule probablement sur une période beaucoup plus longue chez l’homme, peut-être environ 20 ans. Le délai exact peut varier en fonction de l’alimentation et d’autres facteurs de risque, dont la consommation d’alcool et les infections virales, qui peuvent également faire passer les cellules hépatiques à un état immature.
Les dommages liés à l’alimentation sont-ils réversibles ?
L’équipe de recherche prévoit maintenant d’étudier si les modifications cellulaires causées par une alimentation riche en graisses peuvent être inversées. Des études futures testeront si le retour à une alimentation plus saine ou l’utilisation de médicaments de perte de poids tels que les agonistes du GLP-1 (qui entraînent une amélioration de la sensibilité à l’insuline et une baisse des taux de glycémie et de lipides) permettent de réduire les graisses. Ainsi, moins de graisses parviennent dans les hépatocytes et les graisses déjà stockées peuvent être réduites. Cela soulage considérablement les cellules hépatiques) peut rétablir le comportement normal des cellules hépatiques. Dans l’ensemble, les agonistes du GLP-1 peuvent contribuer à ce que les hépatocytes se rapprochent à nouveau de leur comportement fonctionnel normal. Cependant, la question de savoir s’ils peuvent entraîner une régression complète des lésions hépatiques, notamment en cas de fibrose ou de cirrhose avancée, fait encore l’objet de recherches actuelles. En outre, les recherches se poursuivent pour déterminer si les facteurs de transcription identifiés dans l’étude pourraient servir de cibles efficaces pour empêcher les tissus hépatiques endommagés de progresser vers le cancer.