Des chercheurs dirigés par la Penn State University ont transformé un champignon mortel en un agent efficace contre le cancer. Après avoir isolé une nouvelle classe de molécules de l’Aspergillus flavus, un champignon toxique des céréales associé à des décès lors de fouilles dans des tombes anciennes, les chercheurs ont modifié les produits chimiques et les ont testés sur des cellules leucémiques. Le résultat ? Une substance prometteuse contre le cancer, capable de concurrencer les médicaments approuvés par la FDA, et ouvrant de nouvelles voies pour la découverte d’autres médicaments à base de champignons.
A. flavus, source inattendue d’une nouvelle thérapie prometteuse contre le cancer
“Les champignons nous ont donné la pénicilline”, déclare Sherry Gao, Presidential Penn Compact Associate Professor en génie chimique et biomoléculaire (CBE) et en bio-ingénierie (BE) et auteur principal d’une nouvelle étude publiée dans Nature Chemical Biology à propos des résultats. “Ces résultats montrent que de nombreux autres médicaments peuvent encore être découverts à partir de produits naturels”.
Aspergillus flavus, nommé d’après ses spores jaunes, est depuis longtemps un malfaiteur microbien. Après que les archéologues eurent ouvert la tombe du roi Toutânkhamon dans les années 1920, une série de décès prématurés survinrent parmi le personnel des fouilles, ce qui alimenta les rumeurs d’une malédiction du pharaon. Des décennies plus tard, des médecins ont émis la théorie selon laquelle des spores de champignons dormant depuis des millénaires auraient pu jouer un rôle. Dans les années 1970, une douzaine de scientifiques ont pénétré dans la tombe de Casimir IV en Pologne. En l’espace de quelques semaines, dix d’entre eux sont morts. Des études ultérieures ont révélé que la tombe contenait A. flavus, dont les toxines peuvent provoquer des infections pulmonaires, notamment chez les personnes dont le système immunitaire est affaibli. Aujourd’hui, ce même champignon est la source inattendue d’une nouvelle thérapie prometteuse contre le cancer.
Une approche innovante
Le traitement en question est une classe de peptides synthétisés par le ribosome et modifiés par voie post-traductionnelle, appelés RiPPs, qui se prononcent comme le “rip” dans un morceau de tissu. Le nom fait référence à la manière dont le composé est produit – par le ribosome, une minuscule structure cellulaire qui fabrique des protéines – et au fait qu’il est modifié ultérieurement, dans ce cas pour renforcer ses propriétés anticancéreuses.
“La purification de ces produits chimiques est difficile”, explique Qiuyue Nie, post-doctorant au CBE et premier auteur de l’étude. Alors que des milliers de RiPP ont été identifiés dans les bactéries, seuls quelques-uns ont été trouvés dans les champignons. Cela s’explique en partie par le fait que les chercheurs précédents avaient identifié à tort les RiPP fongiques comme des peptides non ribosomiques et ne savaient que peu de choses sur la manière dont les champignons produisent ces molécules. Selon les chercheurs, la synthèse de ces composés est compliquée. Pour trouver d’autres RiPPs dans les champignons, ils ont d’abord étudié une douzaine de souches d’Aspergillus qui, selon des études antérieures, pourraient contenir plus de ces produits chimiques. En comparant les produits chimiques produits par ces souches avec les éléments constitutifs connus des RiPP, ils ont identifié A. flavus comme un candidat prometteur pour des recherches supplémentaires.
Des analyses génétiques ont indiqué qu’une protéine spécifique chez A. flavus était une source de RiPPs fongiques. Lorsque les chercheurs ont éliminé les gènes qui forment cette protéine, les marqueurs chimiques indiquant la présence de RiPPs ont également disparu. Cette nouvelle approche – la combinaison d’informations métaboliques et génétiques – a non seulement permis d’identifier la source des RiPPs fongiques chez A. flavus, mais pourrait également servir à l’avenir à trouver d’autres RiPPs fongiques.
Effet puissant en cas de leucémie
Après avoir purifié quatre RiPP différentes, les scientifiques ont constaté que les molécules présentaient une structure unique d’anneaux imbriqués les uns dans les autres. Ils ont nommé ces molécules, qui n’avaient pas encore été décrites, d’après le champignon dans lequel elles ont été trouvées : Asperigimycine. Même sans modification, les asperigimycines ont montré un potentiel médical en association avec des cellules cancéreuses humaines : deux des quatre variantes avaient un effet puissant contre les cellules leucémiques.
Une autre variante, à laquelle les chercheurs ont ajouté un lipide (molécule de graisse) également présent dans la gelée royale dont se nourrissent les abeilles en phase de développement, s’est révélée aussi efficace que la cytarabine et la daunorubicine, deux médicaments approuvés par la FDA et utilisés depuis des décennies pour traiter la leucémie.
Instrument pour le développement de médicaments
Pour comprendre pourquoi les lipides renforcent l’efficacité des asperigimycines, les chercheurs ont activé et désactivé sélectivement certains gènes dans les cellules leucémiques. Un gène, SLC46A3, s’est avéré crucial pour permettre aux asperigimycines de pénétrer en quantité suffisante dans les cellules leucémiques. Ce gène aide à éliminer les substances des lysosomes, les minuscules vésicules qui recueillent les substances étrangères pénétrant dans les cellules humaines.
Comme les asperigimycines, ces produits chimiques ont des propriétés médicales – depuis 2000, près de deux douzaines de peptides cycliques ont été approuvés pour le traitement de maladies aussi diverses que le cancer et le lupus -, mais beaucoup d’entre eux doivent être modifiés pour pénétrer dans les cellules en quantité suffisante. “Maintenant que nous savons que les lipides peuvent influencer le transport des produits chimiques à travers ce gène dans les cellules, nous disposons d’un outil supplémentaire pour le développement de médicaments”, explique Nie.
Un jour, peut-être, des essais cliniques sur l’homme
Grâce à des expériences supplémentaires, les chercheurs ont découvert que les asperigimycines interfèrent probablement avec le processus de division cellulaire. Fait remarquable, les composés n’ont eu que peu ou pas d’effet sur les cellules cancéreuses du sein, du foie ou du poumon – ou sur une série de bactéries et de champignons – ce qui, selon les experts, indique que les effets perturbateurs des asperigimycines sont spécifiques à certains types de cellules, ce qui est essentiel pour les futurs médicaments.
Outre la démonstration du potentiel médical des asperigimycines, les chercheurs ont identifié des clusters de gènes similaires dans d’autres champignons, ce qui suggère que d’autres RiPPS pourraient être découverts dans les champignons. La prochaine étape consiste à tester les asperigimycines dans des modèles animaux, dans l’espoir de pouvoir un jour passer à des études cliniques sur l’homme.