L’ostéoporose est la maladie osseuse liée à l’âge la plus fréquente, touchant des centaines de millions de personnes dans le monde. On estime qu’une femme sur trois et un homme sur cinq de plus de 50 ans souffrent de fractures ostéoporotiques. Certains facteurs de risque d’ostéoporose, comme le fait d’être âgé et de sexe féminin ou d’avoir des antécédents familiaux de la maladie, sont irréductibles. Toutefois, les facteurs négatifs liés au mode de vie, tels que le tabagisme, la consommation d’alcool, la prise de certains médicaments ou l’exposition à des polluants environnementaux, peuvent être évités.
L’ostéoporose est causée par une activité excessive des cellules de résorption osseuse, tandis que l’activité des cellules de formation osseuse est réduite. Chez les personnes en bonne santé, un processus strictement contrôlé équilibre l’activité des ostéoblastes, qui construisent les os, et des ostéoclastes, qui les détruisent. Cependant, selon de nouveaux résultats de recherche, des dommages aux mitochondries des cellules peuvent entraîner un dysfonctionnement de ce processus. Les résultats permettent de comprendre comment l’exposition à la fumée de cigarette, à l’alcool et à certains médicaments et toxines environnementales peut augmenter le risque d’ostéoporose.
Les mitochondries ont une influence sur la santé des os
L’étude, dirigée par des chercheurs de la Penn’s School of Veterinary Medicine, révèle un mécanisme par lequel ces facteurs et l’ostéoporose peuvent être liés. Les dommages causés aux mitochondries – des organites cellulaires importants et des générateurs d’énergie – entraînent une augmentation de la formation de cellules appelées ostéoclastes, qui sont responsables de la dégradation osseuse. Ces effets ont pu être mis en évidence aussi bien dans des cultures cellulaires que dans des modèles animaux. Une altération de la fonction mitochondriale n’a pas seulement un impact négatif sur la production d’énergie, elle déclenche également une sorte de signal de stress qui induit une surproduction d’ostéoclastes.
Afin de comprendre comment les dommages mitochondriaux causés par le travail des macrophages pourraient être liés à l’ostéoporose, les chercheurs ont induit des dommages dans des macrophages de souris cultivés en laboratoire au niveau d’une enzyme clé responsable de la production d’énergie dans les mitochondries, la cytochrome oxydase C. Cette enzyme est responsable de la production d’énergie par les macrophages. Cela a conduit les macrophages à libérer une variété de molécules de signalisation associées à une réponse inflammatoire et semblait également les encourager à prendre le chemin des ostéoclastes.
En regardant de près ce qui se passait, ils ont observé une anomalie avec une molécule clé, RANK-L, qui aide à réguler le processus de formation osseuse et qui est libérée par les cellules de formation osseuse pour induire la résorption osseuse. Lorsque les mitochondries étaient endommagées, elles étaient soumises à des signaux de stress et se transformaient beaucoup plus rapidement en ostéoclastes, même lorsque les niveaux de RANK-L étaient faibles. Ces ostéoclastes ont entraîné des taux plus élevés de résorption ou de dégradation osseuse.
Les chercheurs ont confirmé leurs résultats dans un modèle de souris et ont montré que les animaux porteurs d’une mutation entraînant des mitochondries dysfonctionnelles présentaient une production accrue d’ostéoclastes. En outre, leurs macrophages avaient un niveau plus élevé de phagocytose, le processus par lequel les cellules immunitaires avalent et « mangent » les envahisseurs. Les chercheurs pensent que cette capacité phagocytaire améliorée pourrait être responsable de certains des autres problèmes physiologiques qui peuvent survenir chez les personnes présentant des défauts dans leurs mitochondries.
Étant donné que certains des mêmes facteurs de risque environnementaux qui semblent favoriser l’ostéoporose, comme le tabagisme et certains médicaments, peuvent également affecter la fonction mitochondriale, les chercheurs pensent que ces signaux de stress pourraient être la voie par laquelle ils affectent la santé osseuse. De futures études pourraient examiner comment le maintien de la fonction mitochondriale protège contre l’ostéoporose.
Les canaux inhibiteurs Cx43 indispensables au renforcement des os
Les activités physiques qui exercent des contraintes mécaniques sur les os stimulent une nouvelle croissance osseuse. Les ostéocytes, qui représentent 90 à 95 % de toutes les cellules osseuses, aident à détecter les contraintes mécaniques sur l’os. Ils régulent ensuite la destruction de l’os affaibli par des cellules appelées ostéoclastes et la formation de nouvel os par des cellules appelées ostéoblastes. Des recherches antérieures ont déjà montré que la contrainte mécanique sur les os augmente le nombre de canaux à la surface des ostéocytes, appelés canaux inhibiteurs de la connexine (Cx) 43. Dans une nouvelle étude, les scientifiques ont voulu déterminer le rôle de ces canaux dans la réaction aux contraintes mécaniques subies par les os.
Pour ce faire, ils ont étudié deux types de modèles de souris. Dans un cas, les connexions entre les cellules osseuses, appelées gap junctions, étaient altérées, mais les canaux inhibiteurs Cx43 étaient renforcés. Dans l’autre, les jonctions gap et les demi-canaux Cx43 étaient tous deux affectés. L’équipe a ensuite testé ce qui arrivait aux os de ces souris, ainsi qu’à ceux de souris typiques, lorsqu’elles étaient soumises à une contrainte mécanique. Ils ont constaté qu’une substance chimique appelée prostaglandine (PGE2) était produite en réponse au stress mécanique chez les souris typiques et chez les souris affectées par la jonction gap, et que leurs os devenaient plus solides. D’autre part, cette réaction était absente chez les souris affectées par la Cx43.
Pour confirmer que les canaux inhibiteurs de la Cx43 sont essentiels au renforcement des os, l’équipe a ensuite donné à des souris typiques un anticorps qui bloque l’activité des canaux inhibiteurs de la Cx43. Ils ont constaté que cela empêchait également les animaux de libérer la PGE2 et réduisait la résistance osseuse en réponse au stress mécanique. Mais le traitement des mêmes souris avec PGE2 a rétabli l’effet de renforcement osseux du stress mécanique.
Les traitements existants contre l’ostéoporose ciblent généralement les ostéoclastes, qui détruisent les os affaiblis, et agissent en réduisant le turnover osseux. Au fil du temps, cela peut entraîner involontairement des os plus fragiles et a été associé à certains effets secondaires rares mais graves. Ces recherches montrent que le ciblage des canaux inhibiteurs de la Cx43 sur les ostéocytes pourrait être une option de traitement alternative qui utilise la réponse du corps au stress mécanique. Cette découverte pourrait aider les scientifiques à développer de nouveaux traitements pour l’ostéoporose ou d’autres maladies qui contribuent à la perte osseuse chez les patients.
Nouvelles stratégies de traitement contre l’ostéoporose
La plupart des traitements actuels de l’ostéoporose impliquent l’utilisation de bisphosphonates, qui bloquent l’activité des cellules de résorption osseuse et empêchent ainsi une résorption osseuse excessive. Cependant, un traitement prolongé avec ces médicaments élimine le remodelage osseux nécessaire, ce qui entraîne un risque accru de fractures et d’autres effets secondaires indésirables. Il y a donc un besoin urgent de développer de nouvelles stratégies pour surmonter les limitations des traitements actuels. De nouveaux progrès ont été réalisés dans ce domaine.
En utilisant des analyses génétiques dans un petit modèle de poisson de laboratoire, le medaka japonais (Oryzias latipes), les chercheurs ont identifié une petite protéine, la chimiokine CXCL9, qui, dans des conditions d’ostéoporose, diffuse vers des réservoirs contenant des précurseurs de cellules de résorption osseuse. Ces précurseurs produisent un récepteur, CXCR3, à leur surface cellulaire. Lorsqu’ils sont activés par CXCL9, les précurseurs sont mobilisés et migrent de manière hautement directionnelle sur de longues distances en direction de la matrice osseuse, où ils commencent à résorber l’os.
Le CXCL9 et son récepteur CXCR3 sont tous deux connus depuis longtemps pour moduler la migration des cellules immunitaires vers les sites d’inflammation, par exemple dans le cas du psoriasis et de la polyarthrite rhumatoïde. Il existe plusieurs inhibiteurs chimiques qui bloquent l’activité de CXCR3 et qui ont eu peu de succès dans les essais cliniques pour le traitement du psoriasis. L’équipe de recherche a montré que ces inhibiteurs bloquent de manière très efficace le recrutement des cellules de résorption osseuse et protègent l’os des dommages ostéoporotiques.
La nouvelle stratégie permet une modulation fine du nombre d’ostéoclastes recrutés dans la matrice osseuse, plutôt qu’un blocage généralisé de l’activité des ostéoclastes comme dans les thérapies traditionnelles. Cela présente de grands avantages, car une résorption osseuse excessive peut être empêchée de manière ciblée, tout en maintenant le turnover osseux normal. Cela offre un potentiel pour éviter des risques accrus de fractures chez les patients atteints d’ostéoporose et pour maintenir un os sain pour une meilleure qualité de vie.