Des études sur des souris ont montré qu’une hormone produite dans l’intestin peut envoyer des signaux au cerveau et influencer la quantité d’énergie que le corps consomme. Cette hormone appelée FGF19 (facteur de croissance des fibroblastes 19) active des processus qui aident le corps à consommer plus d’énergie, à utiliser la graisse stockée comme carburant et à améliorer le contrôle du poids et du taux de glycémie chez les animaux en surpoids.
Les chercheurs ont relié ces effets à l’action du FGF19 dans l’hypothalamus, une région importante du cerveau qui reçoit des informations du reste du corps et de l’environnement pour coordonner le métabolisme énergétique. Ils ont découvert que les signaux du FGF19 dans l’hypothalamus augmentent l’activité des adipocytes thermogéniques (c’est-à-dire des cellules adipeuses qui brûlent de l’énergie pour produire de la chaleur). Il s’agit de cellules graisseuses spécialisées qui aident le corps à produire de la chaleur plutôt qu’à stocker des calories.
De nouvelles voies pour le traitement de l’obésité et du diabète
Sur la base de ces résultats, les scientifiques pensent que le FGF19 pourrait servir d’inspiration pour de nouveaux médicaments contre l’obésité, le diabète et d’autres maladies métaboliques. L’idée est de développer des composés qui imitent le comportement des substances naturelles dans le corps et qui imitent l’action des composés endogènes (c’est-à-dire des composés produits par le corps lui-même). Cette stratégie est similaire au mode d’action de certains des médicaments les plus récents contre le diabète et l’obésité. Ozempic contient par exemple du semaglutide, une substance active qui active des récepteurs imitant l’hormone GLP-1. De cette manière, il envoie des signaux de satiété au cerveau et aide les patients à se sentir rassasiés avec moins de nourriture.
Selon l’étude, le FGF19 a fait plus que modifier l’appétit ou le stockage des graisses. L’hormone a également réduit l’inflammation périphérique et amélioré la tolérance au froid des animaux. Cependant, lorsque les chercheurs ont bloqué le système nerveux sympathique, ces avantages ont disparu. Dans d’autres expériences, ils ont observé que l’exposition au froid augmentait l’expression des récepteurs FGF19 dans l’hypothalamus. Étant donné que l’hypothalamus est crucial pour le maintien de la température corporelle, ces résultats suggèrent que le FGF19 pourrait aider le corps à s’adapter en coordonnant l’équilibre énergétique et la thermorégulation.
FGF19, thermogenèse et contrôle de la balance énergétique par le cerveau
“Le FGF19 a déjà été associé à une réduction de la prise alimentaire. Notre travail a apporté de nouvelles connaissances en montrant qu’il joue également un rôle important en agissant sur l’hypothalamus et en stimulant une augmentation de la consommation d’énergie dans les tissus adipeux blancs et bruns. En d’autres termes, il ne contrôle pas seulement l’appétit, mais stimule également la thermogenèse. En termes de thérapies liées à l’obésité, il serait donc très utile”, explique le professeur Helena Cristina de Lima Barbosa du Centre de recherche sur l’obésité et les comorbidités (OCRC) de l’Université d’État de Campinas (UNICAMP).
L’OCRC est un centre de recherche, d’innovation et de diffusion (RIDC) de la FAPESP, qui a également financé le projet en accordant des bourses au doctorant Lucas Zangerolamo, premier auteur de l’étude, sous la direction de Barbosa. Le travail a été décrit en détail dans un article publié dans l’American Journal of Physiology – Endocrinology and Metabolism, où il a été mis en avant comme article phare du mois de mai.
Crise mondiale de l’obésité et objectifs sanitaires urgents
L’Atlas mondial de l’obésité 2025 prévient que les objectifs sanitaires mondiaux pour cette année ne seront pas atteints si les tendances actuelles se poursuivent. Parmi ces objectifs figurent l’arrêt de la progression du diabète et de l’obésité ainsi que la réduction de 25 % des décès prématurés dus aux maladies cardiovasculaires, aux maladies respiratoires chroniques et au cancer par rapport à l’année de référence 2010.
L’atlas estime que plus d’un milliard de personnes dans le monde vivent actuellement avec l’obésité. L’obésité, également appelée adiposité, est une maladie chronique caractérisée par une accumulation excessive de graisse corporelle, ce qui nuit à la santé. Elle résulte généralement d’un déséquilibre à long terme entre l’apport et la consommation d’énergie, mais elle est influencée par de nombreux facteurs, notamment la prédisposition génétique, la régulation hormonale, le mode de vie, le stress psychologique et les conditions sociales. L’obésité augmente le risque de nombreuses maladies secondaires telles que le diabète de type 2, les problèmes cardio-vasculaires, certains cancers et les problèmes articulaires.
Si aucune mesure efficace n’est prise, ce chiffre pourrait dépasser 1,5 milliard d’ici 2030. L’obésité est déjà associée à environ 1,6 million de décès prématurés par an dus à des maladies non transmissibles. Au Brésil, environ 31 % de la population est obèse. En outre, entre 40 % et 50 % des adultes n’atteignent pas les niveaux d’activité physique recommandés en termes de fréquence ou d’intensité.
D’où vient le FGF19 et comment il agit
Le FGF19, qui est impliqué dans le contrôle du métabolisme énergétique, est principalement produit dans l’intestin grêle. Dans le foie, il régule la production d’acides biliaires et influence également la synthèse du glucose et des graisses. Alors que ses fonctions primaires dans le foie ont été largement étudiées dans la littérature scientifique, ses effets sur le cerveau ont reçu beaucoup moins d’attention. “En laboratoire, nous travaillons avec des acides biliaires, qui font également l’objet de mon master, et qui régulent la libération du FGF-19. Nos premières études nous ont menés sur cette voie”, a expliqué Zangerolamo à Agência FAPESP.
À l’âge de huit semaines, les souris utilisées dans l’étude ont été réparties au hasard en deux groupes. Un groupe a reçu un régime standard (contrôle), l’autre a été nourri avec un régime riche en graisses afin d’induire l’obésité. Les chercheurs ont ensuite administré du FGF19 directement dans le cerveau des animaux obèses. Toutes les souris ont été placées dans des conditions soigneusement contrôlées en termes de température, d’éclairage et d’accès à l’eau.
Dans l’article, les scientifiques rapportent que la signalisation centrale du FGF19 a amélioré l’homéostasie énergétique. Cela s’est produit en augmentant l’activité du système nerveux sympathique et en stimulant la thermogenèse dans le tissu adipeux, ce qui a permis au tissu de consommer plus d’énergie sous forme de chaleur. “Le cerveau joue un rôle extrêmement important dans le contrôle de l’obésité du corps. En même temps qu’il reçoit des informations des tissus périphériques, il déclenche des ordres. Ces ordres, qui utilisent apparemment le système nerveux sympathique, semblent être une manière intéressante de réfléchir à la consommation d’énergie”, ajoute Barbosa.
Plonger plus profondément dans les cellules cérébrales et les récepteurs FGF19
Pour mieux comprendre quelles cellules cérébrales réagissent au FGF19, les auteurs ont rassemblé et examiné les données publiques scRNA-seq de plusieurs études sur l’hypothalamus. Cette méthode permet de séquencer l’ARN de cellules individuelles et de découvrir ainsi quels gènes sont actifs dans chaque type de cellule. Au total, l’équipe a évalué la transcription de plus de 50.000 cellules individuelles afin d’identifier les populations de cellules hypothalamiques exprimant les récepteurs FGF19.
Les chercheurs constatent qu’une question centrale est désormais de savoir comment inciter le corps à produire lui-même davantage de FGF19. Ils travaillent également à mettre en relation ces découvertes avec les connaissances déjà acquises sur les circuits neuronaux qui régulent le comportement alimentaire. “Nous voulons élargir cette compréhension. Nous étudions l’hypothalamus pour évaluer l’inflammation qui se produit souvent lors d’une alimentation riche en graisses et pour déterminer si le FGF19 joue un rôle dans ce domaine”, explique Zangerolamo, qui a effectué une partie de ce travail lors d’un stage au Joslin Diabetes Center de la Harvard Medical School avec le professeur Yu-Hua Tseng, également auteur de l’article.
Un système de régulation caché aide à déterminer la quantité de graisse que le corps stocke ou perd
Lorsqu’il s’agit de maintenir un tissu adipeux sain, une certaine protéine joue un rôle important. Nos cellules adipeuses, également appelées adipocytes, font bien plus que simplement stocker l’excès de poids corporel. Elles servent de réserve d’énergie importante pour le corps. Dans chaque adipocyte, la graisse est emballée dans des gouttelettes de lipides qui peuvent être utilisées comme carburant en cas de besoin, par exemple dans les heures qui séparent les repas. Pour libérer cette énergie stockée, le corps utilise une protéine appelée HSL, qui fonctionne un peu comme un interrupteur. Lorsque l’énergie vient à manquer, des hormones telles que l’adrénaline activent la HSL et l’amènent à libérer de la graisse, qui peut alors alimenter différents organes. Sans HSL, on pourrait s’attendre à ce que la graisse s’accumule, comme si le corps n’avait plus accès à son approvisionnement en énergie. Or, de manière surprenante, ce n’est pas le cas. Des études menées sur des souris et des patients présentant des mutations dans le gène HSL montrent que le manque de cette protéine ne conduit pas à un excès de graisse ou à l’obésité. Au lieu de cela, les personnes concernées subissent une perte de masse graisseuse, une maladie appelée lipodystrophie. Bien que l’obésité et la lipodystrophie soient des maladies apparemment opposées, elles impliquent toutes deux des cellules adipeuses qui ne fonctionnent pas correctement. En conséquence, chacune de ces maladies peut contribuer à des troubles métaboliques et à des problèmes cardiovasculaires.
Pour comprendre ce comportement surprenant, une équipe dirigée par Dominique Langin, professeur à l’Université de Toulouse au sein de l’I2MC, a étudié de plus près où se trouve la HSL dans les adipocytes. Cette protéine est connue pour son rôle à la surface des gouttelettes de lipides, où elle favorise la dégradation des graisses stockées. Cependant, l’étude a révélé que la HSL était également présente dans le noyau des cellules adipeuses. “Dans le noyau cellulaire des adipocytes, la HSL peut s’associer à de nombreuses autres protéines et participer à un programme visant à maintenir une quantité optimale de tissu adipeux et à garder les adipocytes ‘sains'”, explique Jérémy Dufau, co-auteur de l’étude et qui a terminé sa thèse de doctorat sur ce sujet.
Les chercheurs ont également découvert que la concentration de HSL dans le noyau cellulaire est strictement régulée. L’adrénaline, qui active la forme de HSL qui se trouve sur les gouttelettes de lipides, incite également la protéine à quitter le noyau cellulaire. Ce processus se produit naturellement pendant le jeûne. En revanche, les souris obèses présentent des concentrations élevées de HSL dans le noyau cellulaire, ce qui indique un décalage dans ce système de régulation. “La HSL est connue depuis les années 1960 comme une enzyme mobilisant les graisses. Mais nous savons aujourd’hui qu’elle joue également un rôle important dans le noyau cellulaire des adipocytes, où elle contribue au maintien d’un tissu adipeux sain”, explique Dominique Langin. Cette fonction supplémentaire explique pourquoi l’absence de HSL entraîne une lipodystrophie et fournit de nouvelles connaissances sur les troubles métaboliques tels que l’obésité et les complications de santé qui y sont associées. Une recherche scientifique continue est essentielle pour améliorer les mesures de prévention et les soins aux patients.