Avec l’âge, le risque de maladies graves telles que le cancer, les maladies cardiaques et la démence augmente. Pendant des années, les chercheurs ont étudié ces maladies séparément. Aujourd’hui, de nombreux scientifiques prennent du recul et posent une question plus globale : un ralentissement du processus de vieillissement pourrait-il réduire le risque de plusieurs maladies à la fois, plutôt que de traiter chacune d’entre elles ? Pour répondre à cette question, ils doivent d’abord comprendre ce qui déclenche les changements biologiques liés à l’âge. Une nouvelle étude publiée dans Science offre un aperçu sans précédent de ce processus.
Un comptage cellulaire exhaustif dans 21 organes
Des chercheurs de l’université Rockefeller ont créé l’atlas le plus détaillé à ce jour sur la manière dont le vieillissement affecte des milliers de sous-types de cellules dans 21 tissus de mammifères. En examinant près de 7 millions de cellules individuelles de souris à trois âges différents, l’équipe a identifié les cellules les plus vulnérables au fil du temps et les facteurs susceptibles d’accélérer leur déclin.
« Notre objectif était de comprendre non seulement ce qui change avec le vieillissement, mais aussi pourquoi », a déclaré Junyue Cao, directeur du laboratoire de génomique des cellules individuelles et de dynamique des populations. « En cartographiant les changements à la fois cellulaires et moléculaires, nous pouvons découvrir ce qui alimente le processus de vieillissement. Cela ouvre des possibilités d’interventions qui visent directement le processus de vieillissement lui-même ». L’une des découvertes les plus frappantes a été que de nombreux changements liés à l’âge se produisent de manière synchrone dans plusieurs organes. Les chercheurs ont également découvert que près de la moitié de ces changements varient entre les hommes et les femmes.
Des changements cellulaires précoces et coordonnés
Pour cartographier le vieillissement à cette échelle, l’équipe de Cao, dirigée par le doctorant Ziyu Lu, a affiné une méthode connue sous le nom de Single-Cell-ATAC-Seq. Cette approche examine la manière dont l’ADN est emballé dans chaque cellule et montre quelles régions du génome sont accessibles et actives – un indicateur important de l’état et de la fonction d’une cellule. Les chercheurs ont appliqué cette technique à des millions de cellules individuelles prélevées dans 21 organes de 32 souris à trois âges différents : un mois (jeunes adultes), cinq mois (âge moyen) et 21 mois (animaux plus âgés). « Ce qui est remarquable, c’est que l’ensemble de cet atlas a été réalisé par un seul doctorant », a déclaré Cao. « La plupart des grands atlas comme celui-ci nécessitent de grands consortiums avec des dizaines de laboratoires, mais notre méthode est bien plus efficace que les autres approches ». Au total, le laboratoire a identifié plus de 1 800 sous-types cellulaires différents, dont de nombreux groupes rares qui n’avaient jamais été complètement décrits. L’équipe a ensuite suivi l’évolution du nombre de ces cellules à mesure que les souris passaient du jeune âge adulte à l’âge moyen, puis au grand âge.
Pendant des décennies, les scientifiques ont cru que le vieillissement modifiait principalement le fonctionnement des cellules, mais pas le nombre de types de cellules individuels. Cette nouvelle analyse remet en question ce point de vue. Environ un quart de tous les types de cellules ont montré des changements significatifs dans leur fréquence au fil du temps. Certaines populations de cellules musculaires et rénales ont fortement diminué, tandis que le nombre de cellules immunitaires a considérablement augmenté. « Le système est beaucoup plus dynamique que nous ne le pensions », explique Cao. « Et certains de ces changements commencent étonnamment tôt. À l’âge de cinq mois, certaines populations de cellules avaient déjà commencé à diminuer. Cela nous montre que le vieillissement n’est pas seulement quelque chose qui se produit à un âge avancé, mais une continuation des processus de développement en cours ».
Tout aussi surprenant était le degré de synchronisation de ces changements. Des états cellulaires similaires augmentaient et diminuaient simultanément dans différents organes. Ce schéma suggère que des signaux communs, peut-être des facteurs circulant dans la circulation sanguine, contribuent à coordonner le processus de vieillissement dans l’ensemble du corps. L’étude a également montré des différences significatives entre les hommes et les femmes. Environ 40 % des changements liés à l’âge variaient considérablement en fonction du sexe. Par exemple, les femmes présentaient une activation immunitaire beaucoup plus importante avec l’âge. Cela pourrait peut-être expliquer la prévalence plus élevée des maladies auto-immunes chez les femmes.
Points chauds génétiques et futures thérapies anti-âge
Au-delà du comptage des changements dans les populations de cellules, les chercheurs ont examiné comment les régions accessibles de l’ADN dans ces cellules ont changé au fil du temps. Sur 1,3 million de régions génomiques analysées, environ 300.000 présentaient des changements significatifs liés à l’âge. Environ 1.000 de ces changements se sont produits dans de nombreux types de cellules différents, ce qui confirme l’idée que des programmes biologiques communs contrôlent le processus de vieillissement dans l’ensemble du corps. Beaucoup de ces régions communes étaient liées à la fonction immunitaire, à l’inflammation ou au maintien des cellules souches. « Cela remet en question l’idée selon laquelle le vieillissement n’est qu’un déclin génomique aléatoire », a expliqué Cao. « Au lieu de cela, nous voyons des points chauds de régulation spécifiques qui sont particulièrement vulnérables, et ce sont précisément ces régions que nous devrions étudier si nous voulons comprendre ce qui alimente le processus de vieillissement ».
En comparant ses résultats avec des recherches antérieures, l’équipe a constaté que les molécules de signalisation immunitaire, appelées cytokines, peuvent déclencher bon nombre des mêmes changements cellulaires que ceux observés au cours du processus de vieillissement. Les cytokines sont de petites molécules protéiques (protéines) utilisées comme messagers par le système immunitaire. Elles sont principalement sécrétées par les cellules immunitaires telles que les globules blancs et servent à la communication entre les cellules. Cao suggère que les médicaments qui régulent ces cytokines pourraient éventuellement ralentir les processus de vieillissement coordonnés dans plusieurs organes. Ce n’est vraiment qu’un début. Les chercheurs ont identifié les types de cellules vulnérables et les points chauds moléculaires. La question qui se pose maintenant est de savoir s’ils peuvent développer des interventions qui ciblent ces processus de vieillissement spécifiques. Leur laboratoire travaille déjà sur cette prochaine étape.
Comment transformer les bactéries intestinales en usines anti-âge
Une autre étude s’est penchée sur le rôle des bactéries intestinales en rapport avec la longévité. Des chercheurs du Janelia Research Campus en Virginie ont trouvé un moyen de faire en sorte que les bactéries vivant dans le système digestif des animaux agissent comme des usines miniatures produisant des composés associés à une vie plus longue. Les résultats indiquent une nouvelle approche possible pour le développement de médicaments qui n’agissent pas directement sur le corps, mais qui influencent les microbes intestinaux.
Les chercheurs ont examiné s’ils pouvaient stimuler le microbiote intestinal du corps (un ensemble de bactéries dans l’intestin qui produit de nombreux composés différents) pour qu’il produise des substances qui favorisent la santé et la longévité. Ils se sont concentrés sur l’acide colanique, un composé produit naturellement par les bactéries intestinales et dont il a déjà été démontré qu’il prolongeait la durée de vie des nématodes et des mouches des fruits. Dans leurs dernières expériences, l’équipe a découvert que les bactéries intestinales produisaient des quantités beaucoup plus importantes d’acide colanique lorsqu’elles étaient exposées à de faibles doses de l’antibiotique céphaloridine. Les vers ronds auxquels on a administré de la céphaloridine ont vécu plus longtemps, ce qui suggère un lien entre l’augmentation de ce composé bactérien et l’amélioration de la longévité.
Les chercheurs ont ensuite testé cette approche sur des souris. De faibles doses de céphaloridine ont activé l’expression des gènes dans les bactéries intestinales impliquées dans la formation de l’acide colanique. Cela a entraîné des changements sensibles dans le métabolisme lié à l’âge, notamment des taux plus élevés de bon cholestérol et des taux plus faibles de mauvais cholestérol chez les souris mâles, ainsi que des taux d’insuline réduits chez les souris femelles. La céphaloridine présente un avantage important. Lorsqu’elle est prise par voie orale, elle n’est pas absorbée dans la circulation sanguine. Cela signifie qu’elle peut influencer le microbiome intestinal sans affecter le reste de l’organisme, évitant ainsi la toxicité et les effets secondaires indésirables. Selon les chercheurs, les résultats montrent une stratégie prometteuse pour promouvoir la longévité en utilisant des médicaments qui agissent sur les bactéries plutôt que sur les cellules humaines. Ils estiment que ce travail pourrait réorienter le développement de futurs médicaments en se concentrant sur des composés qui incitent le microbiote à produire des molécules bénéfiques pour la santé de leurs hôtes.