Le cancer du sein triple négatif (TNBC) est l’une des formes de cancer du sein les plus agressives et les plus difficiles à traiter, mais une nouvelle étude dirigée par Weill Cornell Medicine révèle une manière surprenante d’arrêter sa propagation. Les chercheurs ont découvert qu’une enzyme appelée EZH2 incite les cellules TNBC à se diviser de manière anormale, ce qui leur permet de se propager vers des organes éloignés. L’étude préclinique a également révélé que les médicaments qui bloquent EZH2 peuvent normaliser à nouveau la division des cellules et empêcher la propagation des cellules TNBC.
Influencer de manière ciblée EZH2 pour endiguer le cancer
“Les métastases sont la principale raison pour laquelle les patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif ont de mauvaises chances de survie”, a déclaré l’auteur principal, le Dr Vivek Mittal, professeur de recherche Ford-Isom en chirurgie cardiothoracique et membre du Sandra and Edward Meyer Cancer Center à la Weill Cornell Medicine. “Notre étude propose une nouvelle approche thérapeutique pour bloquer les métastases avant qu’elles ne se développent et aider les patientes à surmonter ce cancer mortel”.
Les résultats, publiés dans Cancer Discovery, remettent en question l’idée largement répandue selon laquelle les traitements anticancéreux devraient amplifier les erreurs de division cellulaire déjà présentes dans les cellules tumorales au-delà du point de rupture afin de provoquer la mort cellulaire. Lorsque les cellules normales se divisent, les chromosomes – des “paquets” d’ADN portant des gènes – sont dupliqués et répartis de manière égale entre deux cellules filles. Ce processus se dérègle dans de nombreuses cellules cancéreuses, ce qui entraîne une instabilité chromosomique : trop de chromosomes, trop peu de chromosomes ou des chromosomes mélangés dans plusieurs cellules filles. “Je trouve que la tentative de pousser les cellules cancéreuses au-delà de la limite avec plus d’instabilité chromosomique est un peu inquiétante, car si vous n’atteignez pas la bonne mesure, cela peut paradoxalement conduire à une maladie agressive”, a déclaré le Dr Mittal. “Au lieu de cela, nos résultats suggèrent que le rétablissement de l’ordre dans la division cellulaire en ciblant EZH2 peut stopper sa propagation”. La première auteure, le Dr Shelley Yang Bai, a commencé ce travail en tant que doctorante et est maintenant post-doctorante avec le Dr Mittal en chirurgie cardiothoracique à la Weill Cornell Medicine. Le Dr Samuel Bakhoum, qui travaillait à l’époque au Memorial Sloan Kettering Cancer Center, a codirigé cette étude.
Lien entre l’épigénétique et les métastases
Environ 5 % des cellules d’une tumeur primaire TNBC ont une forte probabilité de métastaser, et ces cellules présentent des caractéristiques uniques, comme un métabolisme différent, une instabilité chromosomique accrue et une épigénétique altérée – des modifications de l’ADN ou des protéines associées qui ne modifient pas directement le code génétique. L’équipe du Dr Mittal a trouvé un déclencheur suspect qui pourrait déclencher les métastases dans ces cellules cancéreuses particulières : EZH2. Cette protéine modifie normalement la manière dont l’ADN est emballé dans les cellules. Cependant, les cancers capturent souvent EZH2 en augmentant sa production. Dans le cas des TNBC, cette surproduction entraîne l’inactivation de gènes importants nécessaires à la séparation correcte des chromosomes lors de la division cellulaire et provoque des erreurs massives.
En analysant les données de patientes atteintes d’un cancer du sein, le Dr Bai a constaté que les patientes présentant des taux d’EZH2 plus élevés avaient également des cellules tumorales avec plus de modifications chromosomiques. Cela a fourni des pistes pour d’autres expériences en laboratoire. Alors que l’inhibition de l’EZH2 par le tazémétostat, un médicament approuvé par la FDA pour le traitement de certains cancers, a réduit l’instabilité chromosomique dans les lignées cellulaires, l’augmentation génétique des taux d’EZH2 a entraîné une augmentation des erreurs de division cellulaire. En outre, des modèles de souris présentant des taux élevés d’EZH2 et une instabilité chromosomique dans les tumeurs primaires ont montré une augmentation des métastases pulmonaires par rapport aux tumeurs sans EZH2, ce qui confirme un lien direct entre les taux d’EZH2, l’instabilité chromosomique et les métastases. Mais comment EZH2 a-t-il provoqué l’instabilité ?
L’équipe a découvert que l’EZH2 inactive le gène de la tankyrase 1, qui assure normalement le bon fonctionnement du mécanisme de séparation des chromosomes pendant la division cellulaire. Cela déclenche une réaction en chaîne – la diminution de la tankyrase 1 entraîne la suraccumulation d’une autre protéine appelée CPAP. Cela entraîne une multiplication incontrôlée des centrosomes de la cellule – des structures qui séparent les chromosomes -, ce qui provoque des divisions défectueuses en trois cellules filles ou plus. L’équipe a montré que l’inhibition de EZH2 rétablissait l’équilibre et réduisait considérablement les métastases dans des modèles précliniques. “C’est la première fois que nous associons EZH2, un régulateur épigénétique, à l’instabilité chromosomique de manière mécaniste”, a déclaré le Dr Bai.
Essais cliniques pour tester les inhibiteurs d’EZH2 dans le cancer du sein à haut risque
Les inhibiteurs EZH2 pourraient être les premiers médicaments capables de supprimer directement l’instabilité chromosomique. “Cette étude offre une nouvelle approche prometteuse pour le traitement du cancer du sein triple négatif en s’attaquant à la cause des métastases”, a déclaré le Dr Magdalena Plasilova, professeur associé de chirurgie clinique (nomination en attente), oncologue chirurgicale au NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center et co-auteur de l’étude. “Je vois de première main les effets dévastateurs des métastases sur les patients, et cela offre l’espoir d’améliorer les résultats et les taux de survie”. Alors que le tazemetostat pourrait être détourné comme traitement pour le TNBC, d’autres médicaments pourraient avoir des effets similaires ou meilleurs. Selon les chercheurs, cette découverte ouvre la porte à des essais cliniques pour tester les inhibiteurs d’EZH2 dans le cancer du sein à haut risque et éventuellement d’autres cancers également caractérisés par une instabilité chromosomique, comme l’adénocarcinome pulmonaire.