Des scientifiques de la Northwestern University ont développé une nouvelle approche qui permet de lutter directement contre la progression des maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer et la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Dans ces maladies dévastatrices, les protéines se replient mal et s’agglutinent autour des cellules cérébrales, ce qui entraîne finalement la mort des cellules. Le nouveau traitement innovant capture efficacement les protéines avant qu’elles ne puissent s’agglomérer en structures toxiques qui pénètrent dans les cellules nerveuses. Les protéines capturées sont ensuite dégradées de manière inoffensive dans le corps. Cette “stratégie de nettoyage” a considérablement amélioré le taux de survie de neurones humains cultivés en laboratoire, soumis au stress des protéines responsables de la maladie. L’étude a été sélectionnée comme “ACS Editor’s Choice” et publiée dans le Journal of the American Chemical Society.
Possibilité de retarder la progression de la maladie d’Alzheimer
“Notre étude souligne le potentiel passionnant des nanomatériaux de conception moléculaire pour lutter contre les causes des maladies neurodégénératives”, a déclaré Samuel I. Stupp de la Northwestern University, auteur principal de l’étude. “Dans bon nombre de ces maladies, les protéines perdent leur structure de pliage fonctionnelle et s’agrègent en fibres destructrices qui pénètrent dans les neurones et ont un effet hautement toxique. En capturant les protéines mal repliées, notre traitement inhibe la formation de ces fibres à un stade précoce. On pense que les fibres amyloïdes courtes au stade précoce, qui pénètrent dans les neurones, sont les structures les plus toxiques. Nous pensons qu’avec des recherches supplémentaires, cela pourrait retarder considérablement la progression de la maladie”.
Stupp est un pionnier de la médecine régénérative et professeur de sciences des matériaux et d’ingénierie, de chimie, de médecine et de génie biomédical à l’université Northwestern, où il travaille à la McCormick School of Engineering, au Weinberg College of Arts and Sciences et à la Feinberg School of Medicine. Il est également directeur fondateur du Center for Regenerative Nanomedicine (CRN). Zijun Gao, doctorant dans le laboratoire de Stupp, est le premier auteur de la publication. Le groupe Stupp a dirigé le développement et la caractérisation des nouveaux matériaux thérapeutiques. La co-auteure Zaida Alvarez – chercheuse à l’Institut de bio-ingénierie de Catalogne (IBEC) en Espagne, ancienne post-doctorante dans le laboratoire de Stupp et actuellement chercheuse invitée au CRN – a dirigé les tests des thérapies sur des neurones humains.
Une solution enrobée de sucre
Selon l’Organisation mondiale de la santé, jusqu’à 50 millions de personnes dans le monde souffrent d’une maladie neurodégénérative. La plupart de ces maladies se caractérisent par l’accumulation de protéines mal repliées dans le cerveau, ce qui entraîne une perte progressive des neurones. Les traitements actuels n’offrent qu’un soulagement limité, d’où un besoin urgent de nouvelles thérapies. Pour relever ce défi, les chercheurs se sont tournés vers une classe d’amphiphiles peptidiques développés par le laboratoire Stupp et contenant des chaînes d’acides aminés modifiées. Les amphiphiles peptidiques sont déjà utilisés dans des médicaments connus comme le semaglutide ou l’ozempic. En fait, les chercheurs de la Northwestern University avaient déjà développé une molécule similaire en 2012, qui augmentait la production d’insuline.
Au fil des ans, le groupe de recherche de Stupp a développé de nombreux matériaux à base de peptides à des fins thérapeutiques diverses. Afin de développer un peptide amphiphile pour le traitement des maladies neurodégénératives, son équipe a ajouté un ingrédient supplémentaire : un sucre naturel appelé tréhalose. “Le tréhalose est naturellement présent dans les plantes, les champignons et les insectes”, explique Gao. Il les protège des variations de température, notamment de la déshydratation et des engelures. D’autres chercheurs ont découvert que le tréhalose peut protéger de nombreuses macromolécules biologiques, dont les protéines. C’est pourquoi les experts ont voulu déterminer s’ils pouvaient les utiliser pour stabiliser les protéines mal repliées.
Un nouveau mécanisme aide à contrer les maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer à un stade plus précoce
Lorsqu’ils étaient ajoutés à l’eau, les peptides amphiphiles formaient d’eux-mêmes des nanofibres recouvertes de tréhalose. De manière surprenante, le tréhalose a déstabilisé les nanofibres. Bien que cela semble contre-intuitif, cette stabilité réduite a eu un effet positif. Prises isolément, les nanofibres sont solides et bien ordonnées – et résistantes aux réarrangements structurels. Cela rend plus difficile l’intégration d’autres molécules, comme des protéines mal repliées, dans les fibres. En revanche, les fibres moins stables sont devenues plus dynamiques – et ont trouvé plus facilement des protéines toxiques avec lesquelles elles pouvaient interagir. Dans leur quête de stabilité, les nanofibres se sont associées aux protéines bêta-amyloïdes, un facteur déclenchant important de la maladie d’Alzheimer. Mais les nanofibres n’ont pas seulement empêché les protéines amyloïdes-bêta de s’agglutiner. Les nanofibres ont entièrement incorporé les protéines dans leurs propres structures fibreuses, les enfermant ainsi durablement dans des filaments stables.
“Il ne s’agit alors plus d’une fibre peptidique amphiphile, mais d’une nouvelle structure hybride qui contient à la fois le peptide amphiphile et la protéine bêta-amyloïde”, explique Strupp. “Cela signifie que les protéines bêta-amyloïdes nocives qui auraient formé des fibres amyloïdes sont emprisonnées. Elles ne peuvent plus pénétrer dans les neurones et les détruire. C’est comme une équipe de nettoyage pour les protéines mal repliées. Il s’agit d’un nouveau mécanisme permettant de lutter à un stade précoce contre les maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer. Les traitements actuels reposent sur la production d’anticorps contre les fibres amyloïdes bien formées.”
Développement de thérapies innovantes et efficaces
Pour évaluer le potentiel thérapeutique de cette nouvelle approche, les scientifiques ont effectué des tests en laboratoire sur des neurones humains obtenus à partir de cellules souches. Les résultats ont montré que les nanofibres recouvertes de tréhalose amélioraient considérablement la survie des neurones tant moteurs que corticaux lorsqu’ils étaient exposés à la protéine amyloïde bêta toxique.
Selon Stupp, cette nouvelle approche consistant à utiliser des nanofibres instables pour capturer des protéines constitue une voie prometteuse pour le développement de nouveaux traitements efficaces contre la maladie d’Alzheimer, la SLA et d’autres maladies neurodégénératives. À l’instar des traitements anticancéreux qui combinent plusieurs thérapies – comme la chimiothérapie et la chirurgie ou l’hormonothérapie et la radiothérapie -, la nanothérapie pourrait être plus efficace lorsqu’elle est associée à d’autres traitements, selon M. Stupp. Elle pourrait alors avoir un double effet