Les gènes suppresseurs de tumeurs sont souvent considérés comme le système de défense de l’organisme contre le cancer. Ils produisent des protéines qui contribuent à la préservation et à la réparation de l’ADN, réduisant ainsi le risque d’accumulation de mutations nocives. Lorsque ces gènes ne fonctionnent plus correctement ou ne sont présents qu’en faibles quantités, le risque de cancer peut augmenter. De nouvelles recherches indiquent toutefois qu’un excès d’une certaine protéine de réparation de l’ADN peut également poser problème. Des chercheurs du Penn State College of Medicine ont découvert qu’une activité excessive du gène EXO1 peut endommager l’ADN plutôt que de le protéger. Au lieu de réparer le matériel génétique, un excès d’EXO1 peut détruire l’ADN et déstabiliser le génome – une caractéristique essentielle du cancer.
Les résultats publiés dans *Nature Communications* montrent que l’EXO1 est surexprimé dans 20 % à 30 % des cas de cancer du sein et de l’ovaire, ainsi que dans les mélanomes, du cancer des testicules, du cancer du col de l’utérus et des cancers du système hépato-biliaire – c’est-à-dire du foie, de la vésicule biliaire et des voies biliaires. L’équipe a également découvert que les cellules cancéreuses présentant des concentrations anormalement élevées d’EXO1 se comportaient de manière similaire aux cellules porteuses de mutations du gène BRCA, connues pour augmenter le risque de cancers héréditaires du sein et de l’ovaire. Il est important de noter que ce comportement similaire à celui observé avec les mutations BRCA se manifestait même en l’absence de mutation BRCA.
L’EXO1 pourrait aider à identifier les patientes éligibles à des traitements ciblés
Les chercheurs ont constaté que les tumeurs présentant un taux élevé d’EXO1 réagissaient aux traitements d’une manière très similaire à celle des cancers porteurs de mutations BRCA. « Bien qu’EXO1 ne prédise pas le risque de cancer, il pourrait potentiellement servir de biomarqueur pour prédire quelles patientes sont les plus susceptibles de répondre à certaines chimiothérapies, ce qui permettrait de mettre en place des traitements plus personnalisés », a déclaré George-Lucian Moldovan, professeur de médecine moléculaire et de médecine de précision et auteur principal de l’étude. « Les mêmes médicaments, destinés au traitement des tumeurs présentant des mutations BRCA et entraînant moins d’effets secondaires, pourraient potentiellement être utilisés pour traiter des tumeurs surexprimant EXO1 mais ne présentant pas de mutations BRCA. Cela élargirait le champ d’application de ces médicaments. »
Afin d’étudier le rôle de l’EXO1, les chercheurs ont analysé des données tumorales issues du « Cancer Genome Atlas », un programme de génomique du cancer mené par le National Cancer Institute. Ils ont mis en évidence une surexpression d’EXO1 dans différents types de cancers, notamment les tumeurs du sein, de la peau, du foie et du col de l’utérus, ce qui corrobore les résultats de recherches antérieures. Des taux élevés d’EXO1 ont notamment été associés au cancer du sein de type basal, une forme agressive de la maladie.
Comment un excès d’EXO1 endommage l’ADN
L’équipe a ensuite mené des expériences en laboratoire sur des cellules cancéreuses humaines. Les chercheurs ont délibérément augmenté la production d’EXO1 afin d’étudier les effets d’un excès de cette protéine sur l’ADN. Ils ont également généré une variante inactive de l’EXO1, qui était certes synthétisée, mais avait perdu sa fonction enzymatique. Cela leur a permis de démontrer que les dommages observés sur l’ADN étaient bel et bien causés par l’activité de la protéine. Dans des conditions normales, l’EXO1 agit comme des ciseaux moléculaires qui traitent l’ADN endommagé et favorisent ainsi les processus de réparation. Cependant, en cas de surexpression, cette fonction est déséquilibrée. Au lieu de se contenter de traiter l’ADN endommagé, EXO1 s’attaque de plus en plus à des structures importantes qui se forment lors de la réplication de l’ADN.
Les chercheurs ont identifié deux mécanismes principaux : d’une part, un excès d’EXO1 agrandit les brèches d’ADN simple brin qui sont normalement réparées rapidement. D’autre part, elle dégrade ce que l’on appelle les fourches de réplication inversées – des structures protectrices qui se forment pendant la réplication de l’ADN afin d’empêcher les dommages génétiques. Ces deux processus entraînent une perte de matériel génétique et augmentent l’instabilité du génome.
Il en résulte une accumulation de lésions graves de l’ADN, en particulier de cassures double brin. Celles-ci sont considérées comme l’une des formes les plus dangereuses de lésions de l’ADN et peuvent favoriser l’apparition et le développement de tumeurs. Dans le même temps, elles rendent toutefois les cellules cancéreuses plus sensibles à certaines chimiothérapies et à certains médicaments ciblés qui provoquent d’autres dommages à l’ADN. « Quelle que soit la voie de signalisation impliquée, la surexpression d’EXO1 entraîne l’apparition et l’accumulation de lésions toxiques de l’ADN, telles que les cassures double brin, ce qui, selon nous, conduit finalement à une plus grande sensibilité de la tumeur à la chimiothérapie et à une intensification de la mort cellulaire », a expliqué Alexandra Nusawardhana, auteure principale de l’étude, qui a obtenu cette année son doctorat en sciences biomédicales au Penn State College of Medicine.
Pourquoi EXO1 imite les mutations BRCA
Les gènes BRCA produisent des protéines qui jouent un rôle central dans le maintien de la stabilité génomique. Elles protègent notamment les structures d’ADN sensibles pendant la réplication de l’ADN et favorisent la réparation des cassures double brin par recombinaison homologue, un mécanisme de réparation particulièrement précis. Lorsque les gènes BRCA sont mutés, les cellules perdent une partie de cette fonction protectrice. Les fourches de réplication deviennent alors plus vulnérables à la dégradation par les nucléases, ce qui peut contribuer à des dommages de l’ADN, à l’instabilité génomique et, à terme, à l’apparition d’un cancer.
Dans l’étude actuelle, les chercheurs ont toutefois découvert qu’une activité excessive de l’EXO1 peut avoir des conséquences similaires – même lorsque les gènes BRCA fonctionnent normalement et ne présentent aucune mutation. En raison de son activité de coupure de l’ADN, l’EXO1 en excès attaque des structures importantes qui devraient être protégées pendant la réplication de l’ADN. Il en résulte une augmentation des lacunes dans l’ADN, des cassures chromosomiques et d’autres formes de dommages génétiques, que l’on observe généralement aussi dans les cellules déficientes en BRCA.
L’équipe a également démontré que l’EXO1 agit en synergie avec la protéine de réparation de l’ADN MRE11. Ces deux enzymes favorisent la dégradation des structures de réplication et agrandissent les brèches d’ADN simple brin, ce qui favorise l’apparition de cassures double brin dangereuses. Selon les chercheurs, la surexpression d’EXO1 induit ainsi un état fonctionnellement identique à la perte de la voie de signalisation BRCA dans les tumeurs présentant des mutations du gène BRCA. Bien que les causes sous-jacentes soient différentes, les conséquences biologiques sont très similaires.
Ce phénomène est souvent qualifié de « BRCAness ». On entend par là des tumeurs dépourvues de mutation BRCA, mais qui présentent néanmoins les mêmes vulnérabilités moléculaires que les cellules cancéreuses porteuses d’une mutation BRCA. Comme leur capacité à réparer les dommages causés à l’ADN est limitée, ces tumeurs se révèlent souvent particulièrement sensibles à certains traitements, notamment aux inhibiteurs de PARP tels que l’olaparib, ainsi qu’aux chimiothérapies à base de platine.
Une différence importante subsiste toutefois : les mutations BRCA peuvent être héréditaires et augmentent le risque individuel de cancer avant même l’apparition de la tumeur. La surexpression d’EXO1, en revanche, est une altération qui survient au sein des cellules tumorales et qui n’est pas transmise à la descendance. De plus, on ignore encore si des taux élevés d’EXO1 contribuent directement à l’apparition du cancer ou s’ils influencent principalement le comportement de tumeurs déjà existantes.
Conséquences possibles sur le traitement du cancer
Étant donné que les tumeurs surexprimant EXO1 présentaient de nombreuses similitudes avec les tumeurs présentant des mutations BRCA, les chercheurs ont cherché à déterminer si elles réagissaient de manière comparable à certains traitements anticancéreux. L’étude s’est notamment concentrée sur l’olaparib, un inhibiteur de PARP déjà utilisé avec succès dans le traitement des cancers du sein, des ovaires, de la prostate et du pancréas présentant des mutations du gène BRCA. Les inhibiteurs de PARP bloquent d’importants mécanismes de réparation de l’ADN dans les cellules tumorales. Les cellules déficientes en BRCA, dont les capacités de réparation sont déjà limitées, ne peuvent plus compenser les dommages supplémentaires causés à l’ADN et finissent par mourir.
L’étude a montré que les tumeurs présentant une expression accrue d’EXO1 réagissaient elles aussi de manière particulièrement sensible à l’olaparib. Apparemment, la surexpression d’EXO1 induit un état similaire à celui d’une mutation BRCA (« BRCAness »), qui rend les cellules tumorales sensibles aux mêmes stratégies thérapeutiques. Ces résultats suggèrent qu’à l’avenir, les patients ne présentant pas de mutation BRCA détectable pourraient également bénéficier des inhibiteurs de PARP, à condition que leurs tumeurs présentent des taux élevés d’EXO1.
De plus, les chercheurs ont étudié l’effet du cisplatine, un agent chimiothérapeutique couramment utilisé qui provoque des lésions de l’ADN et empêche ainsi la division des cellules cancéreuses. Là encore, les tumeurs surexprimant EXO1 ont montré une sensibilité accrue. Comme ces tumeurs sont déjà soumises à un stress de réplication considérable et présentent davantage de lésions de l’ADN, leur capacité à réparer des dommages supplémentaires semble limitée. Cela pourrait expliquer pourquoi elles répondent particulièrement bien au cisplatine.
Un autre aspect important de l’étude concerne le rôle potentiel de l’EXO1 en tant que biomarqueur. Alors que les mutations BRCA ne concernent qu’une proportion relativement faible de patients, une surexpression d’EXO1 a été mise en évidence dans plusieurs types de cancer, notamment les tumeurs du sein, des ovaires, de la peau, du col de l’utérus et du foie et des voies biliaires. La mesure du taux d’EXO1 pourrait donc aider à identifier les patients susceptibles de répondre particulièrement bien aux inhibiteurs de PARP ou aux chimiothérapies à base de platine.
À long terme, cela pourrait contribuer à une prise en charge plus personnalisée du cancer. Au lieu de choisir les traitements principalement en fonction de l’organe d’origine d’une tumeur, on se concentrerait davantage sur les caractéristiques moléculaires et les altérations génétiques de la tumeur. Selon les chercheurs, l’EXO1 pourrait donc constituer à l’avenir un marqueur important pour orienter plus précisément les choix thérapeutiques et améliorer l’efficacité des traitements existants. Toutefois, pour confirmer ce potentiel, des recherches supplémentaires et des essais cliniques menés auprès de patients sont nécessaires.